细胞信号转导与肿瘤靶向治疗.ppt

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1、细胞信号转导与肿瘤靶向治疗细胞信号转导与肿瘤靶向治疗 肿瘤严重威胁人类健康，其发病率有逐年上肿瘤严重威胁人类健康，其发病率有逐年上升的趋势。目前治疗方法主要有升的趋势。目前治疗方法主要有手术切除手术切除、放疗放疗、化疗化疗、生物治疗生物治疗和和内分泌治疗内分泌治疗。发展方向：发展方向：针对针对肿瘤相关信号途径的靶向治肿瘤相关信号途径的靶向治疗疗更具有发展前景。更具有发展前景。细胞增殖、凋亡信号途径与肿细胞增殖、凋亡信号途径与肿瘤的发生及其靶向治疗瘤的发生及其靶向治疗 肿瘤的发生与细胞增殖和凋亡密切相关，肿瘤的发生与细胞增殖和凋亡密切相关，细细胞增殖胞增殖和和细胞凋亡细胞凋亡是两个是两个相反相反

2、的生理过程，在正的生理过程，在正常情况下，两者都有常情况下，两者都有严密的调控严密的调控机制，以保证胚机制，以保证胚胎发育、个体成长及成体中新生的细胞替代衰老、胎发育、个体成长及成体中新生的细胞替代衰老、死亡的细胞。死亡的细胞。在胚胎发育及个体成长阶段，细胞增殖占优在胚胎发育及个体成长阶段，细胞增殖占优势；在成体中，细胞增殖与细胞死亡势；在成体中，细胞增殖与细胞死亡达成平衡达成平衡，这一这一平衡平衡的的破坏破坏可导致可导致肿瘤肿瘤或其他细胞增生性或其他细胞增生性疾疾病病的发生。的发生。一、细胞增殖信号通路与一、细胞增殖信号通路与肿瘤发生及其治疗肿瘤发生及其治疗（一）细胞增殖的概念（一）细胞增殖

3、的概念 细胞增殖（细胞增殖（proliferation）是个体生长发育的是个体生长发育的重要过程之一，也是一种重要的生命现象。这种重要过程之一，也是一种重要的生命现象。这种现象不仅存在于胚胎时期，而且在出生后仍然存现象不仅存在于胚胎时期，而且在出生后仍然存在；它不仅在正常的生理条件下发生，而且也和在；它不仅在正常的生理条件下发生，而且也和某些某些疾病密切相关疾病密切相关。细胞增殖主要受到。细胞增殖主要受到生长因子生长因子(growth factors)的的调控调控，涉及很，涉及很多基因表达多基因表达(gene expression)的的变化变化和和信号传导信号传导(signal transdu

4、ction)途径的途径的介导介导。任何一个环节。任何一个环节失调失调(misadjustment)都有可能导致都有可能导致疾病疾病的发生。的发生。（二）细胞增殖信号通路与肿瘤发（二）细胞增殖信号通路与肿瘤发生及其治疗生及其治疗 生长因子受体生长因子受体是细胞膜上具有是细胞膜上具有酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶（酶（RTKs）活性的活性的跨膜蛋白质跨膜蛋白质分子。当有相应的分子。当有相应的生长因子结合时，导致这些生长因子受体发生生长因子结合时，导致这些生长因子受体发生自自磷酸化磷酸化和和构象变化构象变化，表现出，表现出酪氨酸蛋白激酶活性酪氨酸蛋白激酶活性，使使细胞内的信号蛋白分子磷酸化细胞内的信号蛋

5、白分子磷酸化，与受体复合物，与受体复合物的细胞内结构域结合，导致的细胞内结构域结合，导致细胞增殖信号细胞增殖信号的传导。的传导。细胞膜上的这些受体分子包括表皮生长因子受细胞膜上的这些受体分子包括表皮生长因子受体体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体、血小板衍生生长因子受体(PDGFR）、）、血管内皮生长因子受体（血管内皮生长因子受体（VEGFR）等。在肿瘤组织）等。在肿瘤组织中，由于其自身基因的突变或相应生长因子的刺激，中，由于其自身基因的突变或相应生长因子的刺激，它们常常处于它们常常处于持续激活持续激活状态。从而导致下游状态。从而导致下游增殖信增殖信号途径号途径的持续激活。与的持续激活。与肿

6、瘤肿瘤发生发生有关有关的生长因子受的生长因子受体体下游信号途径下游信号途径主要有：主要有：PI3K/Akt 和和Ras/MAPK途途径。径。1.PI3K/Akt 信号通路信号通路 PI3K（磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇-3-激酶）是一个异二聚体激酶）是一个异二聚体激酶（家族），由激酶（家族），由调节亚基调节亚基p85和和催化亚基基催化亚基基p110组成。组成。p85是是RTKs（VEGFR,EGFR 和和 PDGFR）的磷酸化底物，的磷酸化底物，RTKs磷酸化磷酸化p85，并使，并使PI3K募集募集到到RTKs和和激活激活。激活的。激活的PI3K催化催化PIP2磷酸化成磷酸化成PIP3。细胞内细胞内

7、PIP3的水平除了受的水平除了受PI3K控制外，同时也控制外，同时也受受PTEN（phosphatase with tensin homology）控）控制。制。PTEN可将可将PIP3转化成转化成PIP2，负性调节负性调节PI3K/Akt信号途径，信号途径，PTEN是一是一肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因，在多种在多种肿瘤肿瘤中发生中发生突变突变。PIP3募集募集Akt（蛋白激酶（蛋白激酶B）到细胞膜内表面，）到细胞膜内表面，然后然后Akt在在Thr308和和Ser473被被PDK1、PDK2或或PKC磷酸化而激活磷酸化而激活。Akt本身也是丝氨酸本身也是丝氨酸/苏氨酸苏氨酸蛋白激蛋白激酶酶，是一细

8、胞内的，是一细胞内的重要信号蛋白质分子重要信号蛋白质分子，Akt通过通过使使BAD,FKHR(forkhead transcription factors)和和 caspase 9磷酸化磷酸化?而使它们而使它们失活失活，从而抑制凋亡、，从而抑制凋亡、促进生存。此外，促进生存。此外，Akt也可也可上调上调NF-B、激活激活MDM2，而促生存、抑制凋亡。，而促生存、抑制凋亡。除了调节抗凋亡信号途径外，除了调节抗凋亡信号途径外，Akt通过通过抑制抑制GSK3（糖元合成酶激酶（糖元合成酶激酶3）而直接）而直接促进细胞增促进细胞增生生。Akt通过通过mTOR 信号途径信号途径促进促进细胞体积增大细胞体积

9、增大。肿瘤组织中肿瘤组织中PTEN活性的活性的降低降低和和Akt活性的活性的增加增加与与恶性程度恶性程度增加和增加和病人生存病人生存降低降低相关相关。虽然虽然Akt对细胞生存和增生起着重要的对细胞生存和增生起着重要的促进作用，但单一的促进作用，但单一的Akt激活是不足以诱导激活是不足以诱导肿瘤发生的，只能诱导细胞生存和组织增肿瘤发生的，只能诱导细胞生存和组织增生。只有当生。只有当Ras和和Akt等多条信号通路同时等多条信号通路同时激活时，才能诱导肿瘤的发生。激活时，才能诱导肿瘤的发生。2.Ras/MAPK 信号通路信号通路 Ras是一是一膜膜结合结合G蛋白蛋白，可，可激活激活MAPK（促分裂（

10、促分裂原活化蛋白激酶）原活化蛋白激酶）信号通路信号通路。激活的。激活的生长因子受体生长因子受体有一有一磷酸化磷酸化的细胞内的的细胞内的酪氨酸残基酪氨酸残基，此残基通过与，此残基通过与衔接蛋白衔接蛋白（adaptor protein）如）如Grb2相互作用激活相互作用激活Ras。此外，。此外，法呢基转移酶法呢基转移酶（farnesyltransferase）将法呢基转移到将法呢基转移到Ras的羧基端也是的羧基端也是Ras激活所必须激活所必须的。的。激活的激活的Ras募集募集Raf到细胞膜，使到细胞膜，使Raf能被其它激酶能被其它激酶（Src激酶或激酶或PKC）磷酸化而激活。）磷酸化而激活。Ras

11、在多种肿瘤在多种肿瘤中发生突变，持续激活，与肿瘤的发生密切相关。中发生突变，持续激活，与肿瘤的发生密切相关。当当Raf分子上的分子上的酪氨酸残基酪氨酸残基被被Src激酶或激酶或PKC磷磷酸化酸化时，时，Raf被被激活激活。Raf的下游分子是的下游分子是MAPK，其中最为突出重要的是其中最为突出重要的是 MEK-1 和和MEK-2，它们被，它们被Raf磷酸化而激活，磷酸化而激活，随后它们又磷酸化激活下游分随后它们又磷酸化激活下游分子子ERK-1 和和 ERK-2，磷酸化的，磷酸化的ERK-1 和和 ERK-2转转位到位到细胞核细胞核，激活激活许多许多核内靶分子核内靶分子。ERK可激活很多靶分子，

12、包括可激活很多靶分子，包括topoisomerase II-和和p90RSK，p90RSK是一丝氨酸是一丝氨酸/苏氨酸蛋白激苏氨酸蛋白激酶，可酶，可磷酸化激活很多转录因子磷酸化激活很多转录因子如如CREB（cAMP反应元件结合蛋白）、反应元件结合蛋白）、ER-、I-B/NF-B 和和 c-Fos等。这些转录因子可等。这些转录因子可启动多种癌基因的转录启动多种癌基因的转录，促进细胞周期、细胞增殖、新生血管生成、抗凋促进细胞周期、细胞增殖、新生血管生成、抗凋亡。亡。3.靶向靶向PI3K/Akt 和和 Ras/MAPK 通路通路的肿瘤治疗的肿瘤治疗 目前有很多目前有很多治疗策略针对治疗策略针对肿瘤细

13、胞的肿瘤细胞的生存信生存信号通路号通路，包括针对，包括针对生长因子及其生长因子及其细胞表面细胞表面受体受体的的单克隆抗体单克隆抗体、小分子、小分子激酶抑制剂激酶抑制剂、细胞内信号蛋、细胞内信号蛋白质分子的白质分子的特异性抑制剂特异性抑制剂等。等。单克隆抗体单克隆抗体 针对针对循环系统循环系统生长因子生长因子的单克隆的单克隆抗体抗体可降低可降低肿瘤细胞过度表达的生长因子受体的活性，同时肿瘤细胞过度表达的生长因子受体的活性，同时针对针对生长因子受体生长因子受体的的抗体抗体可防止受体与配体的结可防止受体与配体的结合和受体的激活，是防止生长信号通路激活合和受体的激活，是防止生长信号通路激活最源最源头有

14、效头有效的方法。如的方法。如Bevacizumab（贝伐珠单抗）（贝伐珠单抗）是针对是针对VEGF的人源化单抗，的人源化单抗，Cetuximab（西妥西妥昔单抗）是针对昔单抗）是针对EGFR细胞外配体结合域的单抗。细胞外配体结合域的单抗。小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂 小分子小分子RTK抑制剂抑制剂可与可与ATP相竞争地结合到相竞争地结合到受体分子的受体分子的酪氨酸激酶结构域酪氨酸激酶结构域上，抑制上，抑制RTK的酪的酪氨酸激酶，阻止氨酸激酶，阻止RTK介导的信号传导。介导的信号传导。此外，此外，Sorafenib是是多种激酶多种激酶的的抑制剂抑制剂，可抑，可抑制制Raf、VEGFR、PDG

15、FR-和和 c-Kit等激酶的活等激酶的活性，导致性，导致MEK 和和 ERK活性的下调。活性的下调。细胞生存信号抑制剂细胞生存信号抑制剂 Sirolimus 及其类似物及其类似物 everolimus、temsirolimus 和和 AP23573是是mTOR的小分子抑制剂。的小分子抑制剂。Tamoxifen是非类固醇是非类固醇抗雌激素，抗雌激素，用于治疗雌激素用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌。此外，受体阳性的乳腺癌。此外，Tamoxifen也可抑制也可抑制PKC活性，对活性，对PI3K/Akt信号途径有抑制作用。信号途径有抑制作用。Enzastaurin是是PKC抑制剂，也可抑制抑制剂，也可

16、抑制GSK3,ribosomal S6 和和 Akt 的磷酸化，从而抑制的磷酸化，从而抑制PI3K/Akt信号途径。信号途径。Tipifarnib 和和 lonafarnib是法尼基转移酶抑制剂，是法尼基转移酶抑制剂，抑制抑制Ras法尼基化，法尼基化，导致导致Ras/MAPK信号通路的抑信号通路的抑制。制。Bortezomib是蛋白酶体抑制剂，可是蛋白酶体抑制剂，可抑制抑制NF-kB的的活性，与活性，与lonafarnib联合，可导致联合，可导致p-Akt水平的下水平的下调。调。Wnt是一分泌型糖蛋白家族，激活信号传导，是一分泌型糖蛋白家族，激活信号传导，稳定稳定-catenin（连环蛋白）。（连环蛋白）。Wnt/-catenin 信号信号通路通路失调失调导致许多导致许多靶基因靶基因（c-myc,cyclin D1、metalloproteinases 和和 VEGF）持续转录，细胞增持续转录，细胞增生和肿瘤发生。生和肿瘤发生。4.Wnt/-catenin 信号通路与肿瘤的信号通路与肿瘤的发生及其治疗发生及其治疗Wnt/-catenin 信号通路信号通路 在没有在没有Wnt刺激时，刺激