依洛尤单抗注射液（瑞百安）中文说明书.docx

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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】依洛尤单抗注射液（瑞百安）中文说明书依洛尤单抗注射液瑞百安EvolocumabInjectionYiluoyoudankangZhusheye【成份】依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2（lgG2）,针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型（PCSK9）。依洛尤单抗的分子量（MW）大约为144kDa,由转基因哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生。瑞百安是一种无菌、无防腐剂、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，通过皮下注射给药。每支ImL一次性使用的预充式SUreCliCkel自动注射器含14Omg依洛尤单抗、醋酸（1.2mg）、聚山梨酯80（0

2、.1mg）.脯氨酸（25mg）,溶于注射用水，USP中。可使用氢氧化钠调节PH至5.0o【性状】瑞百安是一种无菌、无色至淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。【适应症】1.降低心血管事件的风险：在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过：与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。2.原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常：可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低

3、密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。3.纯合子型家族性高胆固醇血症：用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗（例如他汀类药物、依折麦布、LDL分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固静血症（HoFH）且需要进一步降低LDL-C的患者。【规格】lmL:140mg【用法用量】皮下给药。使用一次性使用的预充式自动注射器，在腹部、大腿或

4、上臂非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予瑞百安。对于已确定的心血管疾病成人患者或用于治疗成人原发性高胆固静血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常的成人患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为14Omg每两周1次或42Omg每月1次，基于患者在给药频率和每次注射剂量方面的喜好选择。当改变剂量方案时，在下一次原给药方案的计划日期进行新方案的首次给药。对于HOFH患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为42Omg每月1次。鉴于对治疗的应答取决于LDL-受体功能的水平，应在瑞百安给药4-8周后检测HoFH患者的LDL-C水平。当监测接受瑞百安420mg每月1次的患者的LDL-C水平时，请注意一些患者在给

5、药间隔期间LDL-C水平会出现变化参见临床试验。如果错过一次给药，指导患者在错过给药那天起的7天之内给予瑞百安，并继续使用原用药计划。 如果7天之内患者没有给予每两周1次的用药，指导患者等待至原计划的下一次给药。 如果患者7天之内没有给予每月1次的用药，则指导患者给予用药并根据此日期开始新的给药计划。重要的给药说明 瑞百安42Omg的给药：-可在30分钟内，连续使用一次性使用的预充式自动注射笔（140mg支），给予3次注射。使用前，根据使用说明，向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射瑞百安的相应培训，包括无菌技术。告知患者和/或护理人员每次使用瑞百安时均应阅读并遵守使用说明。将瑞百安储存在

6、冰箱中。在使用前，让瑞百安恢复至室温至少30分钟。请勿使用其他方法升温。或者，对于患者和护理人员，瑞百安可在20C-25C的室温下保存在原包装盒中。但是，在上述条件下，瑞百安必须在30天内使用参见贮藏。给药前检查瑞百安的外观，注意是否存在颗粒物或变色。瑞百安为澄清至乳白、无色至淡黄色的液体。如果溶液浑浊、变色或含有颗粒物，请勿使用。请勿在同一注射部位同时注射瑞百安和其他注射药物。每次注射时应轮换使用注射部位。【不良反应】以下不良反应也在说明书的其他章节进行了讨论：过敏反应参见注意事项。1.临床研究经验由于临床研究在各种不同的条件下开展，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临

7、床研究中的发生率进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中所观察到的发生率。成人原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH）患者中的不良反应下列数据反映了8项安慰剂对照研究中，2651例接受了瑞百安治疗的患者对瑞百安的暴露情况，其中557例暴露了6个月，515例暴露了1年（中位治疗持续时间为12周）。人群的平均年龄为57岁，49%为女性，85%为白人，6%为黑人，8%为亚洲人，2%为其他种族。一项为期52周的对照研究中的不良反应在一项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照研究（DESCARTES）中，599例受试者接受了42Omg瑞百安每月1次皮下给药。平均年龄为56岁（范围：22

8、-75岁）,23%年龄大于65岁，52%为女性，80%为白人，8%为黑人，6%为亚洲人，6%为西班牙裔。瑞百安治疗患者中发生频率23%,且高于安慰剂治疗患者的不良反应见表1。不良反应导致2.2%瑞百安治疗患者以及1%安慰剂治疗患者停止治疗。导致停用瑞百安且发生率高于安慰剂组的最常见的不良反应为肌痛（瑞百安和安慰剂分别为0.3%和0%）。表L瑞百安治疔组发生率23%,且高于安慰剂治疗组的不良反应（DESCARTES研究）安慰剂(N=302)%理百安(N=599)%鼻咽炎9.610.5上呼吸道感染6.39.3流感6.37.5背痛5.66.2注射部位反应5.05.7咳嗽3.64.5尿路感染3.64.

9、5鼻突炎3.04.2头痛3.64.0肌痛3.04.0头晕2.63.7肌肉骨骼疼痛3.03.3高血压2.33.2腹泻2.63.0胃肠炎2.03.0r包括红斑、疼痛、淤青。7项12周对照研究汇总的不良反应在7项为期12周的双盲、随机、安慰剂对照的研究汇总中，993例患者接受了瑞百安14Omg每两周1次皮下给药，1059例患者接受了瑞百安42Omg每月1次皮下给药。平均年龄为57岁（范围：18-80岁）,29%年龄大于65岁，49%为女性，85%为白人，5%为黑人，9%为亚洲人，5%为西班牙裔。瑞百安治疗患者中发生频率至少为1%,且高于安慰剂治疗患者的不良反应见表2。表2.瑞百安治疔组发生频率1%,

10、且高于安慰剂治疔组的不良反应（12周研究汇总）安慰剂(N=1224)%瑞百安(N=2052)%鼻咽炎3.94.0背痛222.3上呼吸道感染2.02.1关节痛1.61.8恶心121.8乏力1.01.6肌肉痉挛121.3尿路感染121.3咳嗽0.712流感1.112挫伤0.51.0tl40mg每两周1次和42Omg每月1次的综合。8项对照研究（7项为期12周的研究以及1项为期52周的研究）汇总的不良反应下列描述的不良反应来源于1项为期52周的研究（DESCARTES）和7项为期12周的研究的汇总。在该8项研究汇总中，瑞百安的平均和中位暴露持续时间分别为20周和12周。局部注射部位反应分别有3.2%

11、的瑞百安治疗的患者以及3.0%的安慰剂治疗的患者发生了注射部位反应。最常见的注射部位反应为红斑、疼痛和淤青。在瑞百安治疗的患者和安慰剂治疗的患者中，因局部注射部位反应而终止治疗的患者比例分别为0.1%和0%。过敏反应分别有5.1%的瑞百安治疗的患者以及4.7%的安慰剂治疗的患者发生了过敏反应。最常见的过敏反应为皮疹（瑞百安和安慰剂分别为1.0%和0.5%）、湿疹（0.4%和0.2%）、红斑（0.4%和0.2%）和尊麻疹（0.4%和0.1%）。在心血管结局研究中的不良反应在一项双盲、随机、安慰剂对照的心血管结局研究（FOURIER）中，27,525例患者接受了至少1剂瑞百安或安慰剂治疗。患者的平

12、均年龄为62.5岁（范围：4086岁），45%的患者年龄在65岁及以上，9%的患者年龄在75岁及以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚裔，8%为西班牙裔。患者的瑞百安或安慰剂的中位暴露时间为24.8个月；91%患者的暴露时间212个月，54%患者的暴露时间224个月，5%患者的暴露时间236个月。瑞百安在这些患者中的安全性特征，与上述在原发性高脂血症（包括HeFH）患者中开展的12周和52周对照研究的安全性特征一致。严重不良事件在瑞百安治疗组和安慰剂组的发生率分别为24.8%和24.7%。瑞百安组和安慰剂组各有4.4%和4.2%发生了导致研究治疗终止的不良事件。常见不良反应（

13、发生在5%接受瑞百安治疗的患者中，且瑞百安治疗患者的发生率高于安慰剂）包括糖尿病（瑞百安组8.8%,安慰剂组8.2%）、鼻咽炎（瑞百安组7.8%,安慰剂组7.4%）和上呼吸道感染（瑞百安组5.1%,安慰剂组4.8%）,在基线时没有糖尿病的16,676例患者中，研窕期间新发糖尿病的发生率在瑞百安组为8.1%和安慰剂组为7.7%。在随机分组并接受至少1剂研究药物（瑞百安或安慰剂）的27,525例受试者中，有1021例中国受试者（瑞百安组：509例；安慰剂组：512例）。患者的平均年龄为62.4岁（范围：4085岁）,42.8%患者的年龄在65岁及以上，20%为女性。对于中国受试者，研究药物的总体平

14、均（SD）暴露时间为16.3（2.5）个月；96.3%受试者的研究药物暴露时间212个月，6.9%受试者的研究药物暴露时间218个月。在中国人群中，治疗期间的不良事件的发生率与在全球人群中的发生率相当或更低。总体而言，中国人群的结果与全球人群的结果一致。纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的不良反应在一项49例HoFH患者的12周双盲、随机、安慰剂对照研究（TESLA）中，33例患者接受了瑞百安42Omg每月1次皮下给药参见临床试验。平均年龄为31岁（范围：13-57岁）,49%为女性，90%为白人，4%为亚洲人，6%为其他种族。在瑞百安治疗的患者中发生至少2例（6.1%）,且发生率高于安慰剂治疗

15、患者的不良反应包括： 上呼吸道感染（9.1%和6.3%） 流感（9.1%和0%） 胃肠炎（6.1%和0%） 鼻咽炎（6.1%和0%）2.免疫原性与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能。抗体形成的检出高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。此外，一种检测方法中观察到抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中瑞百安的抗体发生率与其他研究或其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。目前已经可使用电化学发光桥接筛选免疫分析，来检测结合性抗药抗体从而评估瑞百安的免疫原性。对于筛检免疫分析中，血清呈阳性的患者，体外生物分析已被用于检测中和抗体。在安慰剂对照和活性对照的临床研究汇总中，接受了至少1剂瑞百安治疗的患者中有0.3%（17,992例患者中有48例）的患者结合抗体的检测呈阳性。血清结合抗体阳性的患者进一步接受了中和抗体的评估，这些患者中未检测到中和抗体。无证据表明抗药结合抗体