2024上尿路尿路上皮癌辅助治疗现状.docx

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1、2024上尿路尿路上皮癌辅助治疗现状在尿路上皮癌领域，单纯的手术治疗无法完全达到提高患者生存的目的，因此需要进行围手术期治疗。近日，JCO杂志发表了一篇社论，阐述了上尿路尿路上皮癌(UTUC)辅助治疗的现状,医脉通整理如下，以飨读者。POUT研究奠定含粕方案在UTUC术后辅助治疗中的地位2020年首次发表的POUT研究奠定了含钳方案在UTUC术后辅助治疗中的地位。第一，POUT研究证明了开展UTUC患者围手术期化疗随机试验的可行性。第二,证实了肾输尿管切除术后粕类辅助化疗的安全性。第三，表明的类辅助治疗可显著改善UTUe患者无病生存期(DFSXPOUT研究为指导UTUC的临床管理提供了关键证据

2、。然而，学术界针对POUT研究的质疑声音持续存在,其中包括(I)DFS是UTUC辅助治疗的正确终点吗？(2)在这种情况下，基于卡钠的方案是顺粕方案可接受的替代方案吗？(3)这些结果如何与最近报道的评估PD-I抑制剂辅助治疗的III期临床试验相结合？(4)UTUC的围手术期治疗应采用新辅助治疗还是辅助治疗？(5)生物标志物是否可用于指导辅助治疗的应用DFS是UTUC辅助治疗的正确终点吗？POUT研究的更新分析显示，化疗组和监测组的5年DFS率分别为62%和45%HR0.55(95%CIz0.38-0.80)fP=0.49o此外，化疗组的生存获益趋势更为明显5年总生存率(OS)为66%V57%,单

3、变量HRz0.68(95%CI,0.46-1.00)P=0.49多变量HRQ.76(95%CI,0.51-1.12),P=0.17o在肿瘤学领域，一项治疗方案若能有效提升患者的感知、功能或生存期，通常被认为是具有临床意义的。DFS作为评估围手术期辅助治疗疗效的指标，在捕捉这些关键能力上已引起学术界的广泛讨论与审视。特别是复发转移性尿路上皮癌患者往往会出现需要借助阿片类药物缓解的症状。在历史数据中，尿路上皮癌的DFS与OS之间显示出强烈的相关性，POUT试验中关于次要终点OS的分析结果是可靠的。顺粕vs卡粕顺粕和卡笆在尿路上皮癌中的疗效是否存在差异一直存在争议，而且比较顺粕和卡粕治疗方案的随机试

4、验很少。虽然基于卡粕的围手术期化疗方案不推荐用于膀胱尿路上皮癌，但这主要是由于没有开展相关的随机试验。POUT的研究设计非常实用，患者可以根据肾功能选择接受吉西他滨+顺粕(67%)或吉西他滨+卡钻(37%)治疗。虽然这样的设计不是为了检验顺的和卡粕辅助化疗的结果是否存在差异，但POUT研究者强调,钳类药物的选择与辅助治疗对DFS的影响之间不存在显著的统计学交互作用。然而，越来越多的证据表明，顺粕对比卡粕在尿路上皮癌中的持久疗效可能具有免疫学基础,并且基于亚组数据为不适合顺粕的UTUC患者提供了最佳的辅助治疗方案。化疗VS免疫治疗不久之后，CheckMate274研究结果出炉。CheckMate

5、274研究旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂辅助治疗根治性切除术后伴有高复发风险的肌层浸润尿路上皮癌的疗效和安全性。研究结果显示，研究的主要终点DFS获得了明显改善，次要终点也具有明显改善。由于肾切除术后适合接受顺粕治疗的UTUC患者不符合CheCkMate274研究的入组条件,因此，在这种情况下基于POUT研究结果支持患者接受基于顺的的辅助治疗。对于不适合接受顺粕治疗的UTUC患者，使用卡粕化疗还是免疫检查点抑制剂作为辅助治疗需要经过深思考虑，目前尚缺乏完善的证据来指导这一决策。值得注意的是，一项PD-1抑制剂(帕博利珠单抗)对比观察辅助治疗尿路上皮癌的III期试验(A031501/AMBASS

6、ADOR/KEYNOTE-123)最近公布了DFS显著延长的主要终点结果,有望迎来免疫辅助治疗新的选择。辅助治疗vs新辅助治疗辅助治疗对比新辅助治疗是否是围手术期系统治疗的最佳策略目前尚未清晰。新辅助化疗具有理论上的优势，包括给予双肾完整治疗的潜力。然而，受限于解剖学的复杂性,UTUC的临床分期相较于膀胱癌而言面临更多的挑战。而UTUC的新辅助研究往往依赖于对高危疾病综合性定义的运用，以确保筛选标准的适宜性。两项II期试验已经确定了UTUC新辅助化疗具有可接受的安全性，并证明了一部分患者发生了病理完全应答。目前还缺乏新辅助化疗后肾输尿管切除术与单纯肾输尿管切除术治疗UTUC的III期试验。II

7、/III期ECOG研究以及II期iNDUCT研究正在进行中，两项研究都在探索高危UTUC患者的新辅助治疗度伐利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的疗效和安全性。生物标志物一些试验已经证实，尿路上皮癌膀胱切除术或肾输尿管切除术后循环肿瘤DNA(CtDNA)阳性患者复发风险显著增加，而在辅助全身治疗期间CtDNA的清除与预后改善相关,正在进行的IMvigorO11研究和AllianceA032103/MODERN研究正在对此进行验证。小结POUT研究是一项具有里程碑意义的重磅研究，证实了UTUC患者辅助治疗的可行性。但由于化疗复发率较高,仍需要探索新的治疗方法。据报道，高达70%的UTUC患者存在FGFR

8、3突变，因此可考虑进行靶向治疗。然而遗憾的是，探索FGFR1-3抑制剂infigratinib对比安慰剂用于高危侵袭性尿路上皮癌辅助治疗的PROOF302研究近日因获益不佳而提前关闭。生物标志物指导UTUC辅助治疗的潜力还需要进一步的挖掘，以期开创UTUC的围手术期精确治疗新时代。参考文献：BergSA,GalskyMD.UnderstandingAdjuvantTherapyforUpperTractUrothelialCarcinoma.JClinOncol.2024Feb15JCO2302679.doi:10.1200JC0.23.02679.EpubaheadofprintPMID:38359384.