TAVI术后血小板减少相关机制研究进展2024.docx

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1、TAVI术后血小板减少相关机制研究进展2024摘要血小板减少症(TP)是经导管主动脉瓣植入术(TAVI)后一种常见的并发症,但其发病机制目前仍未明确。TAVl术后严重TP与不良事件相关。此外,血小板聚集及凝血系统的激活使得TAVI术后需进行抗血栓治疗。因此,研究TAVI后TP的病理机制十分重要。TP的发生主要与血小板生成不足及血小板活化、消耗和破坏相关。该文就TAVI术后TP发生的相关机制和临床研究进行综述。主动脉瓣疾病是老年人群的常见心脏疾病,其发病率随着年龄增长逐渐增高。自2002年首例经导管主动脉瓣植入术(transcatheteraorticvalveimplantation,TAVI

2、)成功实施,TAVI已成为老年主动脉瓣疾病的一线治疗手段,且适用人群也从老年高风险患者逐步扩展到中、低风险及较年轻患者L2z3o尽管在患者和瓣膜类型选择、技术以及临床管理等方面不断改进,TAVI术后相关的并发症并不少见,其中血小板减少症(thrombocytopenia,TP)是常见并发症之一。尽管TP的发生在冠状动脉旁路移植术、外科换瓣以及经皮冠状动脉介入治疗后都可出现,但在TAVl术后TP发生的概率似乎更离4,5,6依据笔者所在中心数据表明,近70%的患者在TAVI术后出现血小板减少JAVI术后导致血小板减少的机制尚未明确,但其可显著增加TAVl患者的不良预后7,8,9,10;此外,TAV

3、l患者通常需要抗栓治疗,TP使围术期抗栓药物的使用复杂化。根据以往研究,TAVI术后早期的TP可能与手术本身相关,并与术中或术后的不良事件相关,如血管并发症、出血等7o尽管与外科换瓣相比,TAVl是一种侵入性较小的选择,但仍然需要使用大导管、高剂量肝素以及术后抗栓治疗。因此,TAVI导致TP的机制可能与瓣膜的种类、手术入路引起的炎症反应、人工瓣膜的剪应力,凝血系统的激活及围术期肝素和抗血小板药物相关。另一方面,TAVI后的TP可能是由血小板生成不足、血液稀释等因素的共同参与所致。本文对TAVI术后血小板减少的可能潜在机制进行综述,以便为临床实践提供指导。一、TP的概述正常人群血小板计数范围因年

4、龄、性别和种族而异。国际上血小板减少定义为血小板计数150109/L,其中,100109L为轻度TP,50100109L为中度TP,50X109/L为重度TP;而我国专家共识建议将血小板计数100x109L定义为血小板减少,血小板计数30109L定义为重度血小板减少11;TP在围手术期十分常见,有研究显示接受手术治疗的患者30%60%术后出现血小板减少11,12o然而围手术期血小板减少可能增加出血风险、延长住院时间、导致器官损伤、增加医疗费用,严重时可导致死亡13,14L因此加强对围手术期血小板减少的管理对患者的预后具有重要意义。二、TAVl术后TP的发生早在2006年,Grube等15在TA

5、Vl术后患者中观察到了TP,由于术中使用了体外循环辅助装置,故当时将血小板减少归因于该装置的使用。2013年,Gallet等16更详细地描述了这一现象,其研究发现TAVR术后血小板值平均下降了34%o随后,Dvir等7对488例TAVI患者的临床资料研究分析发现JAVI术后第2天,36.1%患者出现血小板减少;其中30.5%为轻度TP,5.5%为重度TP;在出院前,90.2%患者恢复正常。Jilaihawi等9比较了TAVI与外科换瓣术后TP的程度和临床意义,结果显示,与TAVI相比,外科换瓣患者术后第1天血小板下降幅度略大,两组人群血小板数值在第23天达到最低点,在第5天左右开始恢复。Sex

6、ton等17发现TAVI术后87%的患者出现血小板减少,48-72h血小板计数降至最低点,大约在96h后开始恢复。我国学者朱齐丰18观察到TAVI术后65.8%的患者出现血小板减少,术后当天血小板计数即显著下降,80.6%的患者在术后第3天下降至最低值,术后第7天血小板计数较前明显回升。笔者所在中心的一项研究显示,64.9%的患者在TAVI术后出现血小板下降,其中80.5%患者在术后24d血小板降低至最低值,并且94.4%的患者血小板在出院前可恢复正常水平19o三、TAVl术后TP的发生与预后的关系尽管TAVI术后TP通常为自限性,绝大部分患者在出院前能恢复至正常水平,但现有的研究表明,TAV

7、I术后TP的发生与不良预后相关。DVir狙7的研究显示,48.1%的重度TP患者在术后1年内死亡,其中53.8%的患者死于严重的出血事件,显著高于轻中度及无TP的患者,并证实重度TP为TAVI术后死亡的独立危险因素。AbuKhadija等8在血小板下降超过基线30%人群中发现11.9%的患者术后30d内发生了严重出血事件,而对照组中仅有1.5%。Gallet等16发现发生重度TP的TAVl患者术后30d的死亡率及出血发生率分别为29%、40%,轻、中度TP患者术后30d的死亡率及出血发生率分别为8%、8%和19%、29%Jilaihawi写9发现TAVI术后患者的早期TP虽然不会增加大出血或卒

8、中的风险;但与急性肾损伤和死亡显著相关。我国学者发现在TAVI术后TP的患者中,24.5%在术后1个月内出现早期安全性终点事件(包括全因死亡、卒中、致命性出血、急性肾损伤、冠状动脉堵塞、严重血管并发症等危及患者生命的不良事件),而TAvI术后血小板正常的患者中仅5.5%发生18o四、TVRI术后TP机制1 .瓣膜类型:TP与瓣膜类型之间的关系在外科换瓣的患者中最为显著。与TP相关的最常见的生物瓣膜是FreedomSOLO(FSXFS是无支架钢梁的牛心包生物瓣膜,与其他生物瓣膜相比,可导致血小板长期减少。但目前FS植入后TP的机制仍不清楚。有研究表明,瓣膜保存液如戊二醛、同型半胱氨酸可能会诱发T

9、P20,21oCorcione等21对76例接受Portico瓣膜的患者和98例接受Evolut瓣膜的患者进行对比分析发现,植入Portico瓣膜者的TP发生率远高于Evolut瓣膜。Hernandez-Ennquez等22研究发现与自膨式瓣膜相比,球扩瓣膜TP发生率更高。Dvir等7发现,与Sapien组相比,接受Corevalve的患者TP的发生率更高。我国学者发现,Lotus瓣膜是TAVR术后血小板减少的重要预测因子,其原因可能是Lotus瓣膜与其他自膨式瓣膜的支架结构以及输送系统不同。Lotus瓣膜具有更细密的网眼结构,由此造成的高剪切力以及瓣膜区域不同的血流动力学可能导致血小板激活程

10、度的差异18Fateh-Moghadam等23通过检测血液中CD62P水平来判断TAVI术后血小板聚集和激活程度,结果发现新T弋TAVR瓣膜SaPien3的血小板激活聚集程度明显低于老T弋TAVR瓣膜SapienXTo然而,Sexton等17却有着不同的见解,他们研究发现,植入SapienxSapienXT、Corevalve的患者术后均出现血小板的下降,且差异无统计学意义。本中心对比了接受Vita-Flow瓣膜和Venus-A瓣膜患者术后血小板减少发生情况,结果显示两组患者术后血小板均有明显下降,但差异无统计学意义19o因瓣膜类型导致血小板减少发生情况的差异,可能与瓣膜的材质、保存液、瓣膜膨

11、胀方式相关。关于不同类型瓣膜的TAVl术后TP的差异的数据有限,其机制仍有待明确。2 .炎性反应有研究指出人工瓣膜免疫现象和毒性效应是TAVI术后血小板减少的潜在机制21,24o相较于单纯球囊扩张,TAVI术后TP的发生率更高,提示人工瓣膜在血小板减少中具有重要作用25o人工瓣膜的刺激及血流动力学的改变,导致血小板激活,从而导致血小板下降。此外,人工瓣膜表面可通过一系列复杂的过程促进凝血从而导致血小板减少260Noble等27对21例TAVI术后患者进行追踪随访,其中4例患者分别在术后第3、13、104、350天死亡;对这些死亡病例进行解剖发现,这4例患者人工生物瓣膜表面均存在富含纤维蛋白的血

12、栓,表明在瓣膜植入后早期存在纤维蛋白沉积和炎症反应,从而导致TP发生。此外,严重的TP与基线的白细胞计数增加和术后感染或败血症相关JAVI术前潜在的感染性疾病是TAVI术后TP的原因70Sexton等17的研究证实炎症标志物的升高与血小板数量的减少相关;该研究对55例接受TAVI治疗的患者进行分析,在术前、术后检测血栓炎症生物标志物。在术后2472h内,血小板的下降与炎性标志物升高(白介素6及S100A8/A0蛋白)显著相关;随后血小板开始恢复,炎性指标下降;且炎性指标的变化可能可以预测TAVI患者预后情况;然而该研究并未阐述IL-6及S100A8/A0蛋白与TP发生的机制,其中可能的原因是瓣

13、膜植入术后炎性反应影响血小板功能从而导致血小板沉积于瓣膜表面或从血液循环中清除。与股动脉入路相比,经心尖入路的炎症反应更明显,这可能与前者造成更大的组织损伤有关。同样的,Krumsdorf等28发现TAVl术后C反应蛋白明显升高,在术后的第3天达到高峰,证实术后炎症反应参与TAVI术后TP的发生;我国学者赵振刚等29发现TAVI术后血小板降低幅度超过30%的患者中瓣膜血栓的发生率明显较高,代谢组学研究显示TAVI后出现瓣膜血栓的患者花生四烯酸代谢通路COX和LOX支路(参与血小板聚集、炎症反应等生理过程的调节)中多个代谢产物如前列腺素G1、前列腺素E3、白三熔B4、白三烯C4等水平均显著增高,

14、提示血小板-炎症激活是TAVI后瓣膜血栓形成及血小板消耗性减少的关键机制。3.凝血系统的激活有学者指出凝血系统的激活参与TAVI术后TP的发生。Sedaghat等30对35例TAVI术后患者进行了止血相关生物标志物的检测,包括凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT凝血酶原激活片段12(F12X纤溶酶-(V抗纤溶酶复合体(PAP)和D-二聚体。结果显示,TAT、PAP、F1+2和D-二聚体在TAVI后显著升高,其中D-二聚体和PAP持续升高至第7天,提示TAVI术后TP的发生与凝血酶形成增加和继发性纤溶亢进有关。同样,我国学者发现TAVI术后凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间轻度延长凝血酶时间轻度缩短纤

15、维蛋白原及D-二聚体较术前升高,考虑与凝血因子在围术期过度消耗相关;人工瓣膜、介入器材、手术操作对血管的损伤均可能是TAVI术后凝血系统激活的原因18oSedaghat等30发现的TAVI术后患者凝血指标的变化与Parolari等31在心脏外科术后患者中的发现基本一致,但升高程度不如外科患者。心脏外科术后短期的高栓塞风险与凝血指标的变化已有许多证据支持32,33;进一步证明TAVR术后同样存在凝血系统的激活、凝血酶的增加、凝血因子的消耗等情况。植入人工瓣膜时,在瓣膜框架周围容易形成不规则区域,引起湍流(剪切力),进而导致血纤维蛋白沉积及血小板的破坏。植入瓣膜所引起的剪切力可以诱导血小板活化、聚

16、集;另一方面,可以诱导血管性血友病因子的产生。Chen等34的研究证实植入瓣膜所引起的高剪切力可诱导血小板活化并增加血小板与纤维蛋白原的黏附,从而引起血栓形成。此外,TAVI手术过程中可诱发弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulationzDIC由于术中操作不当,从而引起全身广泛性微血管损伤,凝血系统激活,因促凝物质的暴露(或产生)增多,天然抗凝因子及内源性纤溶不足,全身微血管血栓形成,血小板和凝血因子大量消耗,从而继发纤溶亢进35oDIC通常继发于多种疾病如严重感染、恶性肿瘤、创伤、手术等,涉及全身炎症的激活36因此,DIC可能是TAVI术后TP的原因之一,然而,到目前为止并无相关的研究证实这一观点。4.与药物治疗相关的TP:肝素是TAVI术中

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