药物临床试验外包风险及管理策略分析.docx

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1、药物临床试验外包风险及管理策略分析药物临床试验是新药研发的关键环节，其实施质量很大程度上决定了新药研发的成功与否。药物临床试验是一项涉及医学等领域的专业性强、复杂程度高的系统性工程，由于人员配备、研究资源、实施成本等原因，越来越多的新药研发企业将药物临床试验项目外包予合同研究组织(contractresearchorganization,CRO)。CRO是通过合同形式为制药企业和研发机构在药物研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的科研机构。1996年MDSPharmaService投资设立中国首家从事药物临床研究业务的CRO公司，目前中国国内开展药物临床研究外包服务的各类机构已超500

2、家。随着中国医疗产业的迅速发展，研发市场需求不断增大，合同研究组织凭借其低成本、高效率的特点，已发展为当前国内研发外包的常用模式，但外包风险也随之而来。2015年7月，原国家食品药品监督管理总局(简称总局)发布开展药物临床试验数据自查核查工作的公告，要求对1622个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。依据后续总局发布的2015年第169号及2015年第172号公告，涉及自查的1622个品种中，申请人提交自查资料的注册申请1094个,其中605个有第3方CRO参与研究，占总数的55.3%。后续，总局又发布了2015年第229号、第260号、2016年第92号公告，对30个

3、注册申请作出不予批准决定。根据公告内容，30个注册申请中13个有CRO参与研究，占总数的43.3%,此部分CRO参与的项目不予批准理由主要涉及“修改、隐瞒临床试验数据”“数据不可溯源”“违背方案合并用药”“分析测试系统无稽查轨迹”“研究者培训不充分”“无监查记录及授权分工”等问题。2020年4月，国家药品监督管理局及国家卫生健康委员会联合发布的最新版药物临床试验质量管理规范（GCP）第三十三条规定：申办者可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织，但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应当监督合同研究组织承担的各项工作”。在药物临床试验过程中，药物研发企业作为申办

4、者，虽然将部分或全部工作委托给CRO,但其作为临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应当采取合适的措施以保证CRO所承担各项工作的质量。CRo作为受托方，在授权范围内，代表申办者在临床试验实施、管理及临床数据质量保证等方面肩负重任。因此，药物研发企业在将临床试验项目外包给CRO时应充分评估可能存在的风险，选择合适的CRO,并应采取相应的管理措施以保证项目的实施质量及进度，笔者根据自身的临床试验项目跟进经验，进行风险与对策分析如下：1临床试验项目外包可能存在的问题临床试验项目外包给CRO,由于其规模、临床试验项目经验等不同，部分CRO在组织架构及人员配备、职员管理、临床试验组织设计与实施的专业水

5、平、项目实施过程中的质量控制、与申办方沟通等方面可能存在一定问题，具体表现总结为如下6个方面。1.1人员配置有限中国对CRO的成立没有设置相应的准入制度，同时这类公司对资金和办公场地要求相对较低。处于创业型阶段的CRO大多组织架构单一，人员配备少，能够承接的临床试验项目数量有限，一旦承接的项目突增而相应人员又无法提前储备到位，只能让同一员工承担更多的工作。同一员工兼管更多的项目或临床研究中心，则难以确保所承接项目的实施质量。1.2人员素质参差不齐且流动性大临床试验行业主要依靠专业技术人员提供服务，是轻资产知识密集型行业，人才优势是发展核心。但因中国临床试验发展时间较短，业内具有丰富经验的资深人

6、才有限。部分CRO迫于企业经济实力和承接业务承诺时限的压力，放宽对从业人员专业背景及经验的要求，甚至缺乏必要的上岗培训及考核，导致从业人员的专业水准参差不齐。另外，因从业者数量不能满足需求，人才市场竞争激烈，临床试验资深人才倾向于选择知名度较高、福利待遇较好、在业内具有较强品牌声誉的CRO,导致中小型CRO的人才流动性很大。同一临床试验项目的项目经理(PM)和监查员(CRA)频繁变动，给临床试验项目的管理、质量控制、受试者权益的保护以及技术保密带来很大风险。1.3临床试验方案设计不合理2020版GCP第六十一条指出“临床试验的科学性和试验数据的可靠性，主要取决于试验设计”。临床试验方案是确保临

7、床试验科学实施、保护受试者权益、确保获取可靠结果的重要文件基础。若CRO方案设计人员对相关项目的经验不足或专业水准欠缺，所设计的临床试验方案不合理，出现如分组方法不当、适应症选择有误、检查项目及疗程不符合审评要求、或受试者入选排除标准与临床实际不符等问题，则可能使试验成本增加、周期延长，甚至导致试验失败。1.4临床资源相对匮乏部分CRO因承接完成的项目较少，与其有过项目合作的临床试验中心和行业专家相对较少，临床试验资源相对匮乏，不利于临床试验项目前期方案的合理设计和后期试验的顺利开展。1.5质量管理体系不完善，项目管理不到位临床试验项目开展涉及伦理审查、研究者培训、实施过程质量控制、数据统计分

8、析、试验总结等多个环节，每个环节均需要专业的技术人员支持，任何一个环节出现问题都可能影响到项目的进展、受试者的权益、试验的质量、数据以及结果的真实可靠，需要依靠完善的质量管理体系来保证试验的高质量实施。部分CRO由于缺少丰富经验的专业人才，未能建立完善的临床试验质量管理体系(cQMS)和相应的标准操作规程(SOP),无法对所承接临床试验项目的实施进行有效的质量管理，在临床试验项目实施的各环节中容易出现质量不过关和效率低下等问题，从而无法按照约定时间完成项目并进行成果交付,新药研发企业若选择与上述CRO开展合作将承担更高的风险。1. 6与研发企业缺乏充分的沟通部分CRO与申办者签订临床试验项目合

9、作协议后，在项目实际开展过程中，对于临床试验过程中发生的如方案及知情同意书等文件的修改、受试者入组进度、安全性事件、研究中心药物储存等影响项目的重大问题上缺少与申办者的沟通，临床试验过程中的数据质量和受试者权益得不到有效保证，导致研发项目不能按照申办者前期设计的良好愿景向前推进。申办者如果选择将临床试验项目外包给存在上述问题的CRO,临床试验项目的质量将无法保证，项目无法按时完成、甚至搁浅或终止，申办者往往因此失去新药研发的最佳时机；若重启项目，研发成本则会大大增加。2临床试验外包的管理策略药品研发企业在考虑将临床试验项目外包时，对CRO的组织架构、人员、管理体系等内部管理情况及外部坏境要予以

10、充分考虑和合理评估，选择合适的CRO,并对项目采取有效的管理，以降低临床试验项目的外包风险。2.1筛选合适的CRO通过招标通知或邮件发出项目信息，获得报价及项目实施计划书初稿,初筛取得意向CRO的名单,邀请各意向CRO进行项目现场答辨，了解对比各CRo的综合实力（必要时实地考察），从中筛选出合适的合作公司。考察内容包括以下6个方面。2.1.1 组织架构及人力资源情况考察该公司的组织架构、管理情况，各个主要团队及主要部门的职责情况。人力资源是CRO最重要的资本，CRO需要专业化人才，必须通晓政府有关药品管理的法规和实施细则，了解药品临床试验的国际惯例和指导思想，拥有在多个学科和领域从事药品临床试

11、验的经验。另外还需要及时关注CRO公司的人员变动情况。2. 1.2公司制度及质量管理体系是否建立完备的符合GCP的cQMS和SOPo完善的管理制度及相应操作程序是保证试验数据和结果真实、准确、可靠的基础。2. 1.3临床试验合作资源及项目经验CRO如有过同类型适应症或领域的项目操作经验，在该领域有优质资源，可邀请该领域知名专家参与研究、设计合理可行的临床试验方案，CRO对试验的关键点及难点亦能充分把握，能很好地预估风险并提前制定应对措施，避免走弯路。2. 1.4既往履行合同情况及业内评价通过CRO已完成项目的合同履行情况、客户评价和业内权威人士的评价，评估CRO的项目实施质量、业务能力及信誉。

12、2. 1.5报价情况尽量多方了解，合理评估临床试验项目费用，选择报价合理、整体运营良好的CR0。2 .L6业务范围及专长也可依据地理位置和服务模式，对研究项目的不同阶段，与数家CRO建立合作关系，降低因第3方企业原因对研发项目造成的风险。并依据以往合作经验，按照不同供应需求，建立CRo列表供后期选择参考。3 .2签订范围明确、权责分明的合作合同2020版GCP第三十三条规定：“（二）申办者委托给合同研究组织的工作应当签订合同。合同中应当明确以下内容：委托的具体工作以及相应的标准操作规程；申办者有权确认被委托工作执行标准操作规程的情况；对被委托方的书面要求；被委托方需要提交给申办者的报告要求；与

13、受试者的损害赔偿措施相关的事项；其他与委托工作有关的事项”。具体工作中，与CRO签署合同，除注意按上述规定厘清和明确双方的工作职责，还应列明临床试验质量和进度的限制条款,以及可交付成果列表、验收标准、对应支付费用的条件和方式、技术保密和知识产权的归属等条款。2. 3搭建内部专业监管团队，同时建立积极灵活的cQMS申办者应配备可调配的资源，以及熟悉药品管理和临床试验相关法规、流程的专业人员，搭建内部的专业监管团队，参与临床试验实施的全过程，避免过度依赖于CR0。2.1 “临床试验的科学性和实验数据的可靠性，主要取决于试验设计”，申办者应根据新药研发的要求、试验的目的，与研究者共同参与临床试验的顶

14、层设计。2.2 申办者应基于风险，建立明确的临床试验管理制度和可操性强的标准操作程序，并根据管理法规及项目实施经验持续进行改进。同时制定临床试验文件及保存相关流程，安排专人负责，妥善保存项目全过程的相关文件，确保所有数据、成果、事件都得到良好记录和保存。2.3 申办者应在每个项目实施过程中，明确整个项目过程中的关键质量要素，关注每个关键环节的数据生成，制定完善的项目风险计划，以避免有关问题的发生。（4）应制定完善的人员培训计划，开展药品管理及临床试验相关法律法规知识的更新学习。2.4 项目实施过程及时跟进申办者在与CRO签订协议明确CRO责任的同时，在项目实施的过程中申办者应与CRO建立良好的

15、沟通汇报程序，及时跟进并监督CRO的工作，并可于不同时期召开沟通会议以协调进度或共同解决试验中出现的问题。2.5 制定稽查制度，按需对项目进行稽查稽查指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否符合试验方案、SOPs.GCP和现行管理法规的行为，主要核查质量规定的执行以及质量制度的贯彻程度和效果。申办者应当制定临床试验稽查制度及相应标准操作程序,或与合适的第3方专业稽查公司开展合作，根据项目关键节点需求、研究复杂程度、受试者入组或脱落人数、安全性事件发生频率等要素，按需开展稽查并对稽查中发现的问题采取相应的改正和预防措施，以保证药物临床试验的质量。3、

16、结语CRO最显著的特点是将临床试验专业化和高效率化，其进行临床试验的经验与优势远大于一般的药品研发企业，并有利于医药企业提高资源集中度，也可帮助药品研发企业提高新药上市的速度，降低药品研发企业的管理和研发费用。如果临床试验外包，与CRo合作及管理的总成本或研发风险远超过药品研发企业自行开展研究的成本或风险，与CRO开展合作则失去意义。CRO企业在中国发展近30年，得益于中国经济发展与医药政策改革，其规模和数量得到了迅速扩张，但从“722核查事件”(2015年7月22日，总局发布关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)，号称“史上最严的数据核查要求”)来看，医药研发企业选择与CRO合作并没有降低“临床试验数据质量风险”，且随着相关部门对临床试验质量的进一步监管，外包成本也水涨船高。正因如此，许多大型创新型药企陆续自建内部临床研究团队，将外包业务转为内部研究。最近几年