非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌发病机制的研究进展.docx

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1、非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌发病机制的研究进展肝细胞癌是起源于肝细胞的恶性肿瘤，是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤。世界卫生组织国际癌症研究机构的数据显示，全球恶性肿瘤中肝细胞癌发病率位居第6位，死亡率位居第4位；我国每年肝癌的新发病例近40万，同时有约36.8万的患者因肝癌死亡。肝细胞癌发生的危险因素主要包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、饮酒、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyIiverdisease,NAF1.D)等。随着肥胖及与肥胖相关的代谢综合征的全球性流行，NAF1.D和(或)非酒精性脂肪性肝炎(non-aIcohoIicSteatohepatitis,NAS

2、H)相关肝细胞癌的发病率也显著上升,并逐渐成为肝癌的主要病因之一。相对于病毒性肝炎相关肝细胞癌，NAF1.D和(或)NASH相关肝细胞癌的发生更隐匿，其病灶多为单个且体积较大，患者预后更差，但其具体机制尚不明确。有研究显示，高达30%的NASH患者可出现肝脏炎症和纤维化，部分患者可进一步发展为肝细胞癌，约1/3的NASH相关肝细胞癌可发生于无肝硬化患者，提示肝纤维化和肝硬化的程度可能影响NASH相关肝细胞癌的进展，但其发病机制与其他病因所致肝癌不完全相同。临床上尚缺乏针对NASH的有效检测手段和治疗药物，也无预防NAF1.D相关肝细胞癌发生的有效手段，因此，加强关于NAF1.D相关肝细胞癌发病

3、机制的研究，对于探索早期发现、诊断和治疗NAF1.D相关肝细胞癌的药物和手段具有重要意义。目前认为NAF1.D相关肝细胞癌发病机制与遗传、代谢、氧化应激、免疫和肠道菌群失调等因素有关。本文就近年来NAF1.D和(或)NASH相关肝细胞癌发病机制的研究进展进行综述，为进一步的研究和临床诊疗提供思路。一、遗传因素1 .基因多态性：全基因组关联研究显示，一系列单核甘酸多态性(singIe-nucIeotidepolymorphism,SNP)位点与NAF1.D发生和疾病进展的风险具有显著相关性。目前最受关注的SNP位点包括patatin样磷脂酶结构域蛋白3(patatin-1ikephosphoIi

4、pasedomai-containing3,PNP1.A3)基因的rs738409c.444CG(p.1148M)位点、跨膜蛋白6超家族成员2(transmembrane6SuperfamiIymember2,TM6SF2)因的rs58542926c.449CT(p.E167K)位点和膜结合0-酰基转移酶结构域7(membrane-associated0-acetyItransferasegene7,MBoAT7)基因的rs641738位点。PNP1.A3p.1148M突变可破坏PNP1.A3的泛素化和蛋白酶体降解,导致肝脂滴中甘油三酯的动员受损，引起肝细胞内甘油三酯的蓄积，进而引起肝细胞脂肪

5、变性。PNP1.A3在体外具有视黄醇棕桐酸酯脂肪酶活性，并参与肝星状细胞释放视黄醇。因此，PNP1.A3p.1148M突变可能通过破坏肝星状细胞释放视黄醇，导致基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制因子分泌减少，引起细胞外基质沉积、肝纤维化和肝细胞癌。而肝脏中视黄酸代谢物水平降低可促进巨噬细胞对肝星状细胞的激活。虽然PNP1.A3在NAF1.D相关肝癌发生中的作用尚不明确，但PNP1.A3rs738409位点多态性与肝细胞癌显著相关。2007年一项以瑞典肥胖人群为研究对象的研究发现，携带PNP1.A3p.I148M突变的患者罹患肝细胞癌的风险增加了5.9倍。一项回顾性研究显示，晚期纤维化阶段(IS

6、hak分期为F3或F4期)和纯合PNP1.A3p.I148M携带是NASH相关肝细胞癌发生的强预测因子，且PNP1.A3p.I148M突变是肝细胞癌的独立危险因素。TM6SF2rs58542926c.499GA突变导致其编码的TM6SF2E167K蛋白在肝极低密度脂蛋白分泌途径中的功能丧失。选择性敲除TM6SF2后，小鼠肝脏甘油三酯含量增加3倍，极低密度脂蛋白分泌减少50%。在TM6SF2E167K变异体患者中，TM6SF2功能的丧失可能导致肝脏甘油三酯含量增加。虽然部分关于TM6SF2rs58542926c.499GA(p.E167K)在肝癌发生中作用的研究结果相互矛盾,但TM6SF2E16

7、7K变异体被认为与NASH相关肝细胞癌发病机制中的肝损伤有关。有研究发现MBOAT7基因下游的SNP与MAF1.D、炎症和纤维化的风险增加有关，并可能导致肝细胞癌的发生，然而，后续的研究中尚未发现类似的结果。因此，TM6SF2rs58542926c.449CT(p.E167K)和MBOAT7rs641738位点在NAF1.D相关肝细胞癌进展中的作用有待进一步研究。2 .表观遗传调控改变：表观遗传调控改变指在不改变DNA本身的情况下，通过DNA的甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控使基因表达发生可遗传的改变，这种变化可改变DNA转录的能力。近年来，DNA甲基化、非编码RNA调控在NAF1.D相关

8、肝细胞癌进展中的作用得到了广泛研究。Dreval等通过SteliC动物模型研究了小鼠肝脏基因表达和基因特异性DNA甲基化的改变，结果表明由异常DNA甲基化介导的微管蛋白B-2b链特异性过表达与NASH相关肝细胞癌的发生密切相关。微RNA(microRNA,miRNA)是内源性的小非编码RNA,在调节基因表达中起重要作用。miRNA722是肝脏中最丰富的miRNA,在肝细胞癌患者中表达下调，而其缺失会导致肝脂肪变性、肝炎和肝细胞癌的发生。大量研究表明，miRNA-21、miRNA-29、miRNA-23.miRNA-155.miRNA-22kmiRNA-222,miRNAT06、miRNA-93

9、、miRNA-519通过转化生长因子B、Wnt/B-联蛋白(B-eatenin)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyIinositoI3-kinase,Pl3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,也被称为AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mT0R)途径，调节细胞的增殖和能量代谢，促进NASH相关肝癌的发生。此外，一些miRNA还可作用于Pl3K/AKT途径的主要抑制因子抑癌基因磷酸酶和张力蛋白同源蛋白(phosphataseand

10、tensinhomoIogdeIetedonchromosometen,PTEN),而PTEN低表达可导致小鼠出现脂肪变性和肝细胞癌。二、脂代谢途径1 .脂质代谢失调：脂质代谢重编程作为恶性肿瘤的标志近年来受到广泛关注。传统上认为瓦博格效应(WarbUrgeffect)是肿瘤细胞代谢的主要特征，糖酵解产能是癌细胞能量的主要来源。近年来研究发现，肿瘤细胞之所以生长迅速且能快速适应各种环境，与其代谢重编程密切相关，其特征是细胞代谢改变和利于肝脏肿瘤发生的潜在毒性代谢物累积。Bjornson等对肝细胞癌组织和非癌肝组织进行了全基因组表达谱分析，发现肝细胞癌组织中参与脂肪酸生物合成的基因(如乙酰辅酶A

11、疑化酶、脂肪酸合成酶和硬脂酰辅酶A去饱和酶)较非癌肝组织中普遍上调。脂质代谢重编程对于肝细胞癌适应缺氧环境有重要作用。当肿瘤细胞血供减少或快速增殖导致缺氧时,缺氧诱导因子TQ(hypoxiainducibIefactor-1,HIF-1a)可通过下调中链酰基辅酶A脱氢酶和长链酰基辅酶A脱氢酶的表达来抑制脂肪酸B氧化，促进肝癌细胞的增殖和肿瘤生长。此外，HIF7Q可通过下调长链酰基辅酶A脱氢酶从而降低PTEN的表达，促进肝细胞癌的细胞增殖。BJ6rnson等研究发现，缺氧条件下线粒体乙酰辅酶A合成酶1表达增加，其对乙酸的摄取能力和乙酸生成乙酰辅酶A的能力显著增强。在缺氧条件下，线粒体乙酸酯可为肝

12、细胞癌细胞增殖所需的脂肪酸生物合成提供原料，促进肿瘤细胞的增殖。Iwamoto等研究发现抗血管生成药物诱发的缺氧可增加癌细胞对游离脂肪酸的摄入，增强其脂肪酸氧化作用，同时缺氧可激活腺甘酸活化蛋白激酶磷酸化途径，将葡萄糖依赖性代谢转化为脂质依赖性代谢，即脂代谢重编程，从而刺激癌细胞增殖。2 .胰岛素抵抗：脂滴在肝脏中聚积，活化核因子B(nuclearfactor-B,NF-B),诱发胰岛素抵抗，胰岛B细胞释放胰岛素增加，导致高胰岛素血症。胰岛素抵抗和高胰岛素血症可增加胰岛素和胰岛素样生长因子(insulin-ikegrowthfactor-1,IGF7)的表达。胰岛素与胰岛素相关受体结合，调节细

13、胞的生长、增殖，其中胰岛素受体底物(insuIinreceptorsubstrate,IRS)是肝脏中胰岛素信号转导的主要介质。典型的IRS信号通路包括IRST和IRS-2依赖性信号通路，通过活化MAPK级联反应通路和Pl3K-丙酮酸脱氢酶激酶(PyrilVatedehydrogenasekinase,PDK)-AKT通路转导胰岛素信号。MAPK信号通路通过诱导原癌基因c-fos、c-jun的转录来影响细胞生长，最终IGFT激活Wnt/B-联蛋白信号级联反应，导致肝纤维化和癌变。PI3K-PDK-AKT信号通路介导糖异生和糖原合成，活化的AKT通过磷酸化作用激活或抑制凋亡相关蛋白B细胞淋巴瘤/

14、白血病-2基因关联死亡启动子重组蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9(cysteine-requiringaspartateprotease9,Caspase9),或通过核因子-KB抑制物激酶B(inhibitorofnuclearfactor-BkinaseB,IKKB)激活NF-KB下游基因表达，诱导细胞增殖和抑制细胞凋亡，在肝细胞癌的发生中起重要作用。此外，胰岛素还可通过IRS7触发信号级联反应，激活其下游PI3KAKTmT0R途径，通过其对细胞周期蛋白D1依赖性细胞周期、双微体同源基因2/抑癌基因p53依赖性细胞凋亡和mTOR依赖性细胞生长的影响来介导肝细胞癌的进展。研究显示，IGF7与多种

15、肿瘤密切相关，其主要通过作用于IGFT受体产生生物学效应，而胰岛素受体与IGFT受体具有同族性，因此高水平胰岛素能够与IGF7受体结合并直接活化IGF7信号通路，促进肝癌细胞的增殖和抑制细胞凋亡。3,氧化应激和内质网应激：脂毒性、胰岛素抵抗可进一步导致氧化应激和内质网应激，共同促进NASH相关肝细胞癌的进展。在病理情况下,体内活性氧过度生成、抗氧化系统表达不足，导致线粒体DNA.脂质和蛋白质发生氧化修饰，诱发肝损伤并促进肿瘤的发生和进展。线粒体是活性氧的主要来源，当肝脏中脂肪酸蓄积过多时，将导致新的脂肪生成和脂肪酸B氧化，产生活性氧。活性氧可以通过激活MAPK途径和P13KAKTmT0R途径促

16、进肿瘤的发生和发展，此外还可通过降低蛋白酪氨酸磷酸酶和PTEN水平促进肝癌细胞增殖。在癌细胞中，核因子E2相关因子2(nueIearfactererythroid2-reIatedfactor2,Nrf2)参与控制氧化应激和维持细胞存活和增殖，是细胞中与氧化应激反应密切相关的一种因子，可与细胞核内抗氧化反应元件的DNA序列结合，调控下游基因的表达，对抗氧化应激作用。PI3K途径可激活Nrf2,通过保护癌细胞免受过度氧化应激而促进癌细胞存活；在肝细胞癌患者中，Nrf2表达上调，并与肿瘤大小、分化和转移有关，是一种潜在的预后标志物。此外，体内活性氧、氧化应激、内质网应激和细胞死亡机制也存在显著的相互作用。活性氧和氧化应激通过增加内质网储存钙的释放破坏内质网功能，过量的钙导致线粒体和溶酶体通透性增加，进一步增加线粒体活性氧的释放,激活内质网应激，导致肝脏脂肪合成与变性，造成氧化应激和基因的不稳定性。内质网应激和氧化应激引起肝细胞脂毒性死亡和炎症介质的释放，