2023早产儿脑白质损伤的研究进展.docx

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1、2023早产儿脑白质损伤的研究进展随着新生儿医学的发展,早产儿的救治成功率明显提高,而神经系统后遗症的发生率却居高不下。早产儿脑损伤以脑白质损伤(Whitematterdamage,WMD)为主。早产儿少突胶质细胞对损伤的易感性及各种内、外损伤因素共同作用是早产儿WMD的主要原因之一1。早产儿WMD分为脑室周围白质软化(PeriVentriCUIarIeUkOmaIaCia,PVL)和弥漫性脑白质损伤(diffusewhitematterdamage)2。现就早产儿WMD的病因、发病机制、早期诊断方法及防治策略的研究进展进行综述。一、早产儿WMD发病率及流行病学早产是影响新生儿发病率与死亡率最

2、重要的因素,其发生率在美国报道为10%-12%3,我国在8%左右,其中50%存在不同类型或程度的脑损伤。关于早产儿WMD的发生率,不同国家、地区不同年代以及应用不同的检查手段,使得文献报道的数据相差悬殊。25%50%的早产儿会出现轻度神经发育障碍/0%左右发生脑性瘫痪。在发达国家,条件好的新生儿重症监护病房,早产儿PVL发生率为6%10%,近期甚至降至3%5o研究显示,应用呼吸机后伴低碳酸血症的早产儿WMD发生率较正常早产儿高4倍,5%17%的极低出生体重儿发生囊性PVL其中66%100%以后会发生脑性瘫痪6。我国的多中心研究显示，早产儿生后早期WMD总发生率为2.3%,后发展为囊性软化灶者占

3、0.3%;在发生损伤的病例中,I级占85.7%,U级占12.5%,In级占1.8%7o近年来由于检测手段和方法的改进,早产儿WMD的检出率已上升至8%26%8o二、病因（一）内因早产儿脑组织发育不成熟1.血管因素:早产儿脑白质的血流量相对较少,胎龄2632周时生发基质及脑室周围白质血管密度较高,且血管壁薄,为单层内皮细胞,缺少平滑肌和弹力纤维的支持,血管成熟度极低,扩张能力有限,不能维持有效血流且无法代偿,容易破裂出血9。脑室周围是大脑前、中、后动脉的终末供血区域，血液主要来源于大脑中动脉的长穿支,从大脑软脑膜表面穿透脑皮质和皮质下白质,终止于脑室周围的深部白质,距脑室约31Omm,短穿支仅终

4、止于皮质下表浅白质。此外,来源于基底穿透动脉,如豆状核纹状体动脉亦终止于脑室周围,由此构成脑室周围的动脉终末供血区,亦称分水岭区。早产儿短穿支较少,长穿支的侧支发育不全,长、短穿支较少汇合,为动脉血管的边界和终末区,但此处代谢率和对葡萄糖的需求却很高,易受缺氧缺血损害。2.脑血管自动调节功能较差与压力被动型脑循环:早产儿脑血管缺乏自动调节能力或调节不完善,脑灌注压较低,脑血流也随之减少。脑血管自动调节功能受损,或称压力被动型脑循环,是早产儿易于发生WMD的生理基础103.神经胶质细胞发育不成熟:组成脑白质的细胞主要是少突胶质细胞,它参与白质轴突髓鞘的形成。因处于高分化状态,少突胶质细胞具有高度

5、易损性,其中对缺氧缺血最敏感的是少突胶质细胞前体细胞,因其代谢旺盛,缺氧缺血后易受到氧自由基攻击,同时缺氧缺血时,诱发颅内出血,局部Fe2浓度增加,与自由基共同作用,加重少突胶质细胞前体细胞损伤。（二）外因1 .脑血流波动:体位改变等因素引起全身血压急剧变化,可引起脑血流动力学突然改变和脑血流自动调节功能受损。快速扩容、动脉导管未闭、低血糖症、高碳酸血症、惊厥等使脑血流量增加,而脑血管自动调节功能较差,易引起脑损伤。机械通气的早产儿可出现明显的脑血流调节受损,正压通气的压力可直接传导至卢页内,影响上腔静脉回流致血压波动,血流冲击血管壁引起破裂出血。2 .缺氧缺血:脑毛细血管内皮细胞所含线粒体较

6、全身其他血管内皮细胞多35倍,脑组织对氧需求量多,缺氧缺血时易受到损伤。特别是少突胶质细胞前体细胞可因缺氧缺血大量凋亡,与缺氧缺血-再灌注期间氧自由基产生增多,细胞内钙离子超载，兴奋性氨基酸受体介导的神经兴奋毒性等有关。3 .感染:宫内感染可引起WMD炎症介质可引起胶质纤维酸性蛋白表达增加,并下调髓鞘基质蛋白加制少突胶质细胞前体分化成熟,并促进星型胶质细胞增殖,导致WMD发生11。炎症反应还可激活小胶质细胞,影响局部脑血流,改变神经元和胶质细胞的功能,引起细胞毒性水肿和WMD。小胶质细胞激活后还可表达多种促炎症因子（如肿瘤坏死因子-干扰素-丫、白细胞介素-1及18等）,这些细胞因子既可改变血管

7、渗透性和局部脑血流、促进白细胞黏附,也可通过抑制少突胶质细胞前体细胞分化,诱导少突胶质细胞凋亡,引起髓鞘降解等途径损伤脑白质,并最终导致胶质化和瘢痕形成。三、发病机制1 .少突胶质细胞的易损性:少突胶质细胞前体细胞对氧化攻击和兴奋性氨基酸神经毒性有易损性。早产儿氧化损伤选择性作用于脑白质。少突胶质细胞前体细胞受自由基攻击后,细胞内谷胱甘肽大量降解,细胞内活性氧簇增加,导致少突胶质细胞前体细胞死亡,也可通过激活半胱氨酸蛋白酶途径导致少突胶质细胞前体细胞凋亡。早产儿抗氧化防御反应发育延迟和不平衡,缺乏调节抗氧化酶的能力,加之不适当的体内环境,均是导致少突胶质细胞前体细胞对自由基介导损伤易感的基础。

8、因此启由基介导的细胞损伤是早产儿WMD发病的关键机制之一,少突胶质细胞前体细胞受自由基攻击损伤后髓鞘形成减少,髓鞘受损是WMD患儿发生病理性后遗症的主要原因。细胞外增加的兴奋性谷氨酸通过受体或非受体介导,导致少突胶质细胞前体细胞死亡9。2 .神经元:脑白质损伤时,损伤相应部位皮层神经元主要表现为凋亡,凋亡神经元多出现于损伤后1824h12。3 .炎症与细胞因子:宫内感染和缺血缺氧等可进一步刺激中枢神经系统巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞和胶质细胞等迅速表达高水平的肿瘤坏死因子-西口白细胞介素-6、邛及8等细胞因子,诱导炎症级联反应,进一步导致白细胞迁移和WMD;细胞因子通过以下机制诱导WMD的发

9、生：(1)影响少突胶质细胞、星形细胞和髓鞘;(2)诱导其他细胞因子产生,导致细胞损伤;(3)介导兴奋性氨基酸的细胞毒性作用等13-14o4 .自身脑血管发育不成熟:早产儿胎龄越小，脑室周围血管发育越不成熟,在外因的作用下易发生损伤。四、目前研究较多的几项相关生化指标1.S100B蛋白:S100B蛋白主要分布于中枢神经系统和周围神经系统的星型胶质细胞、施万细胞、某些神经细胞、黑色素瘤细胞、软骨细胞及皮肤朗格汉斯细胞等。SWOB蛋白水平可用于中枢神经系统损伤的诊断和预后判断,已成为研究的热点,它可较早地反映卢页脑损伤后不同的病理生理改变,早于影像学改变15。S100B蛋白分子正常情况下不能通过血脑

10、屏障,但早产儿WMD后神经胶质尤其是星形胶质细胞出现功能紊乱,导致神经细胞水肿、变性和坏死,血脑屏障破坏,从细胞中漏出的S100B蛋白通过细胞间隙进入脑脊液和血液,使其中的SIOoB蛋白浓度上升,其含量变化与临床症状、体征及影像学改变密切相关,尤其在发病后3d脑水肿高峰期,有助于早期发现WMD16o2 .神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE):是糖酵解途径的关键酶。Chiaretti等17发现,WMD影响神经元细胞的代谢,导致细胞膜功能与结构受损NSE从细胞质释放至细胞间隙和脑脊液中,穿过破损的血脑屏障进入血液循环，使血清中NSE含量升高,可作为评判WMD

11、的重要指标,且与神经元的损伤呈正相关。NSE是神经元的标志酶,而S100B蛋白是神经胶质细胞的标志蛋白,在绝大多数脑损伤中神经元和神经胶质细胞均会有不同程度的损伤。故认为NSRSlOOB蛋白动态联合检测对脑损伤患儿的诊断及预后判断有着重要意义。3 .肌酸激酶同工酶-BB:主要存在于大脑、小脑及垂体的胶质细胞和神经元胞质中,故称为脑型同工酶。缺血缺氧性脑损伤时神经元等细胞膜完整性被破坏,胞质内丰富的肌酸激酶同工酶-BB释放至脑脊液和血液中,导致脑脊液和血液中肌酸激酶同工酶-BB浓度增高,故可较好地反映神经元和胶质细胞损伤程度口8。早产儿WMD早期肌酸激酶同工酶-BB增高程度与预后有关,其含量越高

12、持续时间越长,留有神经系统后遗症的机会越大19。五、诊断在新生儿期,因早产儿缺乏特异性的神经定位表现,加之多种疾病并存,临床表现缺乏特异性,如反应差、嗜睡、原始反射减弱或消失甚至惊厥等,难以与全身性原发疾病症状鉴别,故单纯依靠临床表现难以确诊。近年,许多诊断WMD的新技术,如近红外光谱测定技术、脑功能测定和脑电图等相继出现。但目前临床应用最多的仍是颅脑超声、磁共振成像和CT等影像学检测技术。1 .颅脑超声:早产儿WMD病变集中于脑室周围,位于脑的中心部位,颅脑超声具有特异性的诊断优势,由于可床旁操作、价格低廉、无创、无辐射、非侵入性,现已成为动态观察病情变化的首选方法20-21o它对生发基质、

13、脑室内及其他部位的出血以及出血后脑积水的显示率较高,而对早期不伴有囊变的PVL等其他颅内病变则显示欠佳。对于卤门已闭的婴幼儿,超声则无能为力。2 .磁共振成像:近年来,磁共振弥散加权成像及弥散张量成像(diffusiontensorimaging,DTI)的开展和应用,为早产儿WMD早期诊断及预后评估开创了新局面。病变早期,最佳的显示方法是磁共振弥散加权成像，对组织水肿性病变诊断效果最好22。DTl技术利用水分子在纤维走行上的各向异性,可以显示神经纤维的传导通路或神经束的走行、交叉、中断及破坏等,故DTI对WMD的后期随访和预后评价有重要作用;另外,DTI能定性并定量的评价白质的形态与功能,可

14、用于WMD患儿后期神经纤维发育的诊断与研究,并为解释患儿神经发育问题提供有益的参考指标23。DTI是近年发展起来的一项新技术,但完成DTI检测的用时较长，因而增加了危重早产儿在完成此项检查时意外风险的发生率。目前,DTI在国内的应用还不是很成熟，且检查费用昂贵,某种程度上限制了其在临床中的应用。3 .CT:早产儿行脑CT检查最好在生后1周以内,过迟检查常因血肿正处于等密度期而漏诊。CT对于早期生发层基质的出血及脑室内出血比较敏感,对早期伴有囊变的PVL及终末期的PVL也有一定的诊断价值,但对早期无囊变的PVL不敏感,不能直接显示终末期PVL继发胶质增生及髓鞘形成不良。CT有辐射风险,重复性较差

15、,需患儿配合或镇静,一定程度上限制了其在早产儿中的应用。六、防治策略与展望早产儿作为WMD的高危群体,由于其生理特点及WMD病理变化的特殊性,应采取综合治疗，重在预防的方针：（1）监测血压,避免血压波动,维持脑血流的正常灌注和脑血流动力学的稳定。（2）纠正缺氧和酸中毒,优化呼吸管理,合理使用机械通气,避免低或高碳酸血症才空制感染,维持体温、血气及生化指标在正常范围。（3）减少或避免对早产儿的不良刺激及频繁肺部物理治疗和吸引。（4）严格控制凝血状态和惊厥,避免液体大量快速输注,预防和治疗脑室周围-脑室内出血及出血后脑积水。对于出血后脑积水,采用Ommaya储液囊脑室引流方法治疗有一定效果24,但最为有效的方法为脑脊液脑室-腹腔分流术25。（5）外源性神经干细胞移植：尚处于研究阶段。神经干细胞具有极低的免疫原性,从而使外源性细胞的修复治疗成为一种最新研究方向,为临床应用提供新的前景26。（6）保护少突胶质细胞:少突胶质细胞是早产儿WMD的主要靶细胞,深入研究其损伤机制,寻找保护少突胶质细胞的关键环节,及时采取保护措施将是未来研究的突破点。（7）开展对早产儿、胎儿WMD发生时机和早期诊断的检测技术的研究,探讨预防WMD的新策略,早期鉴别产前或产时发生WMD高危因素的胎儿,并适时终止妊娠26。加强早产儿的护理，以减少WMD及其并发症的发生。