质量管理体系了解一番.docx

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1、质量管理体系那回事之三OOS调查有人说了，OoS明明是发生在试验室里的东西，为何不写在“检查那回事系列中，而放在QMS那回事中呢。这重要是由于，虽然问题发目前试验室，但问题时主线原因也许在试验室、生产车间、物料仓储、采购、公用工程等各个方面，因此放在这里提也许更合适些，并且这自身也是偏差的一种特例，放在质量管理体系下也更合适。当然我并不是说大家企业OOS调杳文献必须要放在QA文献目录下，放在QC文献目录下在国内企业也许更多，这也很大程度上阐明国内QA对于QC理解的程度还不太够。但无论放在哪里，尤其是放在QC体系下，OOS调查文献必须完全覆盖整个调查的始末。例如举个例子，前几天去一种企业看了他们

2、的体系，发现他们OoS只是调查了试验室K）部分，而几乎没有QA参与，更没有生产调查这部分内容。I问一你没有生产调查的内容，那你试验室调直完没有调查出原因怎么办？I答一那是生产的事，生产来调查。I问一那生产调查的指令在哪里，他怎么调查？I答一偏差调查呗。I问一目前没有偏差发现呢，他怎么按偏差调查？问题不一定出目前他们那里。I答因此OoS调查必须是一种完整的体系，当然其中也许会波及到偏差或CAPA,但首先你可以转到对应时表格，也可以继续使用OOS调查表格来阐明，就像我在第二部分偏差调查里说的同样，虽然是偏差，也并不一定非得使用偏差调查表格”来完毕偏差调查，假如也许，没有必要表格转来转去。看过我写的

3、东西人也许都懂得，我一般写东西基本上是不看什么指南的，也许有关物质那篇有点例外，那是由于当时的内容重要是用于当年的职称答辩，必须要有文献，因此也许引用的药典和指南最多；在一篇文章我也有必要引入一篇指南，由于这是一种我所接触过的我认为最接地气的指南之一,当然这也也许与我看过的指南不是太多有关,尤其是国内的,这篇指南就是FDA在2023年公布区)InvestigatingOut-of-Specification(OOS)TestResultsforPharmaceuticalProduction,它基本上涵盖了C)C)S调查的J所有要素，这在里，我大多数的概念均出自于此，但我觉得有某些程序上的次序

4、我会有某些调整，这是由于我们所发生的OOS的原因的最大比例是由于试验室导致时,调整也是为了尽量地保证生产的顺利进行，文章中我还会举某些案例和分析来协助大家理解。我历来K)原则就是,指南是指导你思绪时,而不是给你提供原则K),因此有哪位提出你这一段话是出自哪个指南/法规哪个章节的？我只能无可奉告。为何我写的这两个系列都那回事，是由于我认为法规只是告诉你需要什么，而不是告诉你怎么去做，怎么做是需要你自己理解的，条条大路通罗马,只要你理由充足合理，那就是OK的，假如你连自己都说服不了自己，找再多指南、有再多的培训也没用,我想这也是CGMP数年都没有变化K)原因。我写这些东西K)原因,也是但愿能通过看

5、我写的东西，能把浮在你头上的概念,真正地落在地上，化为己用。1、概念废话少说，与之前不同样的是，要阐明几种概念，由于有些词语在不同样环节不同样人理解上也许会有所不同样，假如不事先描述清晰，那么在背面也许会导致误解。1)第一种名词当然是OOS(OutofSpecification)了,大家说这个谁都懂得，不就是检查成果走出原则吗！但问题是，超过哪个原则，是放行原则(国内叫做内控原则)还是货架原则（国内叫做药典原则），这也许有人就有歧义了，其实很简朴，放行时是针对放行原则，稳定性考察是针对货架原则。甚至在网上一直有人在问，“我的产品（放行时）走出了内控原则，能放行吗?”,并且有相称多的人，甚至包括

6、药监部门的某些人（这我也理解，毕竟他们对于成果是符合性检测，与我们企业是不同样K）,都认为假如没有超过药典原则就可以放行。那么我想问题一下，你的）内控原则（放行原则）是干什么啊!也许国内诸多人虽然是QA都不懂得内控原则是干什么的，怎么来订，只是说GMP有规定，因此我就订了这样个原则。甚至物料各个检查项目都尚有内控原则，包括什么氯化物了、重金属了。其实假如你近几年要是做过研发质量控制、写过CTD申报资料的人也许都懂得，在质量原则版块中分别有放行原则和货架原则两个原则，那么你就应当懂得，货架原则也就是产品在产品有效期时仍需符合的原则，也就是最低原则，即申报原则（同意后在企业通称为药典原则）；而放行

7、原则是在产品放行时所需要符合的原则，假如你没有这个放行原则，假如你放行时采用K）是货架原则，并且检测成果接受程度，那么你怎么保证你的产品在有效期内还能否符合你的货架原则呢。因此放行原则的制定首先要考虑你的稳定性变化趋势，再考虑你的生产控制能力而制定的，例如你K）产品在稳定性有效期内含量会减少2%,而你生产控制能力为3%,那么对于货架原则含量下降为90.0%时,提议你的放行原则下限最低不低于95.0%,并且虽然你产品非常稳定性，你也要控制在93.0%以上。这就是你的放行原则，放行时不是能超过的，换句话说，超过内控原则（放行原则）就是C）OS,就要调查，成果确认就不能放行。对于物料也是同样，我们一

8、般制定一种内控原则（一般我们也可以叫做客户原则）的目的是了为保证我们的产品在生产后能力满足产品的放行，例如对于APl来说，有某些老的品种没有有关物质检测,或者没有采用HPLC措施，或者没有单杂、总杂和特定杂质的控制，而我们的制剂产品也许有这方面的需求，这时我们就要制定对应的原则了，并且入厂放行也必须按照这个原则来执行，否则你也许很难保证制剂产品的质量。有些APl的合成，也许对于杂质和水分也会有类似的规定，这里就不再细说了。2）第二个概念是OOT（OutofTrend）,OOS理解了，OoT也就好说了，OOT就是检查成果超过趋势。但好说并不等于好做,首先要懂得的是什么是趋势，根据词典的解释，趋势

9、就是事物发展的动向，对于我们检查来说，就是我们产品的常规检测成果和方向，因此对于我们产品来说，除了放行原则和货架原则以外，还应再有一种趋势原则”。当然并是不所有的检查项目都需要有这个“趋势原则（换句话说也就是不是所有检查项目都需要做OoT调查），对于放行来说，OoT更关注的是我们的生产能力与否可以得到很好地控制，做调查的目的是为了最大也许地出现生产出现偏离（不是偏差哟），进而产生不良趋势。那些自身没能记录学意义的项目和产品在放置过程中不会产生不良趋势的限量检测项目，是没有必要进行OoT调查的。由于纯化水微生物程度检测的特殊性（周期长、生产几乎每天都得用到），因此将警戒限订为趋势限是不合适的，由

10、于这时你还要是花上一周的时间去调查，也许你的水早都恶化了，最佳的措施是及时采用措施，把也许性消灭在萌芽中旦有必要把行动限设为趋势限，此时，调查和紧急措施可以同步实行。当然，需要注意的是，EP中纯化水微生物程度检测是没有原则的，只有行动限是100cfuml,因此当你采用EP原则时，必要时可以再增长一种趋势限。3 ）试验室错误（LabError）,简朴地说就是小时已知原因的试验室偏差，例如使用了错误K）仪器/措施/对照品/样品等等,详细内容将在背面试验室调查中阐明。4 ）无效数据（InvalidData）和重新检查，由于试验室错误原因而直接导致的OOS成果，可以鉴定原检查成果无效，同意后可以使用原

11、样重新检查。对于系统合用性没有通过，甚至平行对照品、平行样品没有通过的状况也可以认为是无效数据，无论检测成果通过与否，由于前者往往是由于仪器运行尚示平稳或存在故障，而后者往往是由于你在样品制备过程中存在操作错误导致的。当然有诸多企业对于样品不平行也要调查时，这不是问题，但也有也许是平行原则设置问题，详见检查那回事平行测定有关章节。5 )Reinjection,直译是再进样，但我觉得用ReanalySiS更好某些，毕竟前者听起来感觉合用范围太窄了些，意思是原溶液在重新进样检测确认一下；我所说的再分析可以考虑再宽某些的范围，例如可以再考虑使用前的小瓶、进样针、重新过滤、重新稀释等操作。但无论是Re

12、injection还是Reanalysis,都应当是在有一定的前提下才可以同意的，前提是你发现什么迹象，用这种手段来确认这种怀疑的也许性，但一般不作为放行检查K)成果。例如我之前碰到过时一种例子，在一次工艺验证中发既有一种样片含量非常低，检杳Vial时发现，其瓶垫已经被扎到瓶内，垫上的孔看起来有点像没扎透，怀疑这将导致进样针吸样量局限性，进而导致含量非常低，重新进样后也证明了这一点,此时假如系统合用性在没有失效的状况下，该重新进样检测数据是可以认定是有效的。尚有一种例子,是含量测定，其中一份样品含量明显低于另T分，由于同步检测的其他批次的产品都没有问题，怀疑也许是这一份样品在制备过程中忘掉了摇

13、匀，因此粗量了一下剩余母液的量，计算了一下假如预期成立的话，剩余样品的含量检测成果应当是大概多少，检测成果恰好符合预期的成果，阐明怀疑的也许性是成立的。这种成果只能是确承认能性，不能用于放行检测。虽然在FDA指南中有明确规定不能猜测OOS发生的原因，更重要的是为了防止不切实际的猜测也许会导致误区，但假如有明显的迹象存在某种试验室错误或问题时，对这种猜测确实认是有必要的，但这种猜测不是瞎想。6 ）Retesting,有的人习惯称之为复验，有的人习惯称之为原样复验，我更习惯叫它做再检查。单纯从名字上来说，与周期性复验易于混淆，因此提议不要采用（当然国内和国外对于复验这个概念在意义上也是完全不同样的

14、，这里就不说了）；而原样复验也会让人产生是原样品还是原供试品溶液K）疑问；因此用再检查一是符合直译的规定,二也是从名字上也能看得出来不是原供试品溶液了（原供试品溶液用再分析或再检测K）名字更恰当）0所谓再检查是指从同一次取样中获得的样品，按照检查措施重新制备和检测的过程（注意不要使用处理好的样品！）。再检查与重新检查的区别在于前者是用于调查，后者是用于放行检测；前者一般由第二个甚至第三个具有同样资质的人员进行，而后者则不限制；前者一般需要检测多份样品（Preparation）,后者只需要一份样品。7 ）Resampling,这个应当不会有太大的分歧，就是指重新取样检查。需要注意的是，你要根据前

15、面所得到的数据来评估是原位置/原包装取样,还是在不同样位置/包装取样，甚至是每件分别取样。尚有一种要阐明的是,这不是想再取样就再取样的，这也需要几种前提：A、有证据表明本来取的样品有问题或者没有代表性；B、没有样品或没有足够的样品用于再检杳，例如纯化水微生物程度调查用样品不也许保留至检测成果出来；C、怀疑取样过程、样品贮存条件和贮存时间有问题的状况下。8 ）对照样品（ControlSample）,是指那些通过检查证明无误的其他批次的样品，用于辅助调查。提议采用临近时间点时留样样品。9）边缘数据，是指那些检测成果接受原则程度，由于样品自身的差异和检测措施的不确定度，会导致检测成果在程度上下波动。

16、10）吻合，指新K）检测成果与原检测成果之间具有共同的趋势，两者可以认为是一致的。2、分类有某些企业将OOS调查根据检杳项目和仪器提成了诸多类，我个人认为没有必要提成那么多种，除了微生物程度/无菌和外包材由于检查的特殊性可以考虑单独分类以外,没有必要再进行分类，甚至只有一种调查表也没有问题，只要你表格设计时考虑得充足。倒是OoS和OoT要不要提成两个表格是值得考虑KL3、合用范围OoT调查的范围前面已经说了，这里就只说OoS调查了。C）OS调查至少要包括原辅料（包括制药用水）、包装材料、中间产品、成品和稳定性，以及工艺验证的检测。但需要注意的是,用于调整设备参数、监测反应/工序进程的中间控制不需要执行OOS调查程序；加速稳定性初次超标或不同样于以往趋势的超标需要进行调查，而已经确认K）超标趋势则不需要再进行调查。有些企业把含量均匀度和溶出度检测规定直接按照第二、第三阶段进行检测，而不是进行OoS调查。这从药典的原则来