类风湿关节炎疾病诊疗精要.docx

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1、类风湿关节炎疾病诊疗精要一、概述类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病表现为以双手、腕、膝、距小腿和足关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。此外，患者尚可有发热、贫血、皮下结节及淋巴结肿大等关节外表现。血清中可出现类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)及抗环瓜氨酸多肽(anti-cycIiccitrulIinatedpeptides,CCP)抗体等多种自身抗体。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成。未经正确治疗的RA可迁延不愈，出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。RA可发生于

2、任何年龄，以3050岁为发病的高峰。本病以女性多发，男女患病比例约为1：3o我国大陆地区的RA发病率为(2260)/10万，患病率为02%04%二、病因与发病机制(一)病因一般认为，类风湿关节炎的发病，是具有遗传倾向的个体通过接触到特定的环境危险因素后产生。这些遗传因素和环境危险因素相互作用导致内在的免疫系统的紊乱，从而在大部分病例中产生了自身抗体，例如类风湿因子和抗瓜氨酸抗体，进而产生了前炎症因子，最终导致一系列的炎症性关节炎改变。在过去的几十年中，流行病学研究鉴定了大量的类风湿关节炎的潜在环境危险因子，如EB病毒（EBV）,细小病毒B19及结核分支杆菌、人乳头瘤病毒（HPV）等。而近年来在

3、欧洲白种人后裔的遗传学研究的突破，使得我们对该病发病的遗传学结构有了更深入的理解。这些不断对类风湿关节炎的认识，使得我们意识到该病并非一种单纯的疾病，而是一系列不同表型混合的综合征。对于不同的亚型，最好的区分方式是将对瓜氨酸肽反应的不同分为抗体阳性和抗体阴性两组。这两组疾病不仅在临床上表现、治疗反应、而且在易患危险因素和遗传背景上均有不同。（二）发病机制类风湿关节炎的发病机制尚不完全清楚，多数人认为类风湿关节炎实际上是由多个不同的疾病亚型组成。这些疾病的亚型可能是激发不同的炎症因子反应的结果，炎症反应导致了持续的滑膜炎症和关节软骨以及邻近骨骼的破坏。1 .炎症炎症反应的一个核心内容就是肿瘤坏死

4、因子的过表达，该细胞因子参与的炎症反应通路可以造成滑膜的炎症和关节的损毁。肿瘤坏死因子的过表达通常是由T淋巴细胞、B淋巴细胞、滑膜成纤维样细胞和巨噬细胞的共同作用引起。这一炎症过程会导致许多相关细胞因子的过度表达，如白介素-6等，而后者又可以促成持续的炎症和关节破坏。2 .滑膜细胞和软骨细胞在类风湿关节炎受累的关节中，主要受累的细胞类型为滑膜和软骨细胞。滑膜细胞可以分为成纤维细胞样滑膜细胞和巨噬细胞样滑膜细胞。而前炎症性细胞因子的过表达被认为是巨噬细胞样滑膜细胞作用的结果。在类风湿关节炎中，成纤维细胞样滑膜细胞的表现与健康人的有所不同。在实验动物模型中，将成纤维样滑膜细胞与软骨培养，可以导致该

5、细胞侵蚀软骨，这被认为是与关节破坏相关的行为。对关节破坏的诸多研究表明，破骨细胞的激活是骨骼侵蚀的一个重要原因。这个研究发现也可以一个研究来证明，即通过特异的阻断破骨细胞活性可以减轻关节的损毁然后并不能影响关节的验证情况。仍不清楚的是关节炎症的起因，究竟是骨骼为首要原因，然后累及关节，或者是相反的情形。一种观点认为，类风湿关节炎是在关节中起病，原因就是病理条件下成纤维样滑膜细胞具有异常表现，并且可以扩散至整个关节,提示可能为多关节炎的原因。免疫炎症反应的调节取决于不同类型细胞的数量和活性。研究者对于特定抗原诱导的关节炎小鼠模型进行了一些关节炎免疫炎症反应的研究，发现在小鼠模型中，通过注射特定低

6、剂量的T细胞可以缓解关节炎症，证明T细胞可以起到保护作用。后继实验继续将这些实验发现应用于临床研究。3 .自身抗体类风湿因子是一个经典的自身抗体，类风湿因子的IgM和IgA型都是重要的病原学标记，可以直接作用用于IgG的Fe段。另一类自身抗体，或者说更加重要的是一些针对瓜氨酸肽(ACPA)的抗体。就绝大部分患者而言，抗瓜氨酸肽抗体阳性的患者同样会类风湿因子检测阳性。抗瓜氨酸抗体似乎对于诊断更加特异和敏感，而且对于一些难于判断预后的特征如进展性关节破坏等，更加有效。进一步研究发现，这些抗体与不同的患者亚群和疾病的不同阶段相关。类风湿关节炎患者中有50%80%是类风湿因子或者抗瓜氨酸肽阳性，或者都

7、阳性。抗体反应的成分随着时间不同而变化，在早期类风湿关节炎中缺乏特异性，而在疾病的后期，更加完整的抗体反应会逐渐形成，会出现更多的表位和异构体。从动物模型和体外研究的数据证明，抗瓜氨酸特异性抗体是导致动物模型关节炎的基础。临床研究也证明，类风湿因子和抗瓜氨酸抗体阳性的患者与所谓自身抗体阴性患者有所不同。例如，从组织学上看，抗瓜氨酸阳性的病患在滑膜组织的淋巴细胞数目更多，而抗瓜氨酸抗体阴性的类风湿关节炎拥有更多的纤维化组织和更加增厚的关节内膜。抗瓜氨酸抗体阳性的患者相对来说关节损害更加严重，而且治疗的缓解率更低。4 .遗传学类风湿关节炎的危险因素50%归咎于遗传因素。在这方面的研究进展主要在于鉴

8、定疾病相关的遗传结构变异（单核核甘酸多态性）；现已鉴定了超过30多个遗传区域与该病相关。然而，目前除了PTPN22和HLA区域，近年来许多鉴定的易患基因在人群整体中都是相当普遍。因此，对于个体来说，它们导致发病的风险是相当低的。同时，研究表明，很多易患位点实际上还和其他一些自身免疫性疾病密切相关，并且一些基因分别属于相互不同的导致炎症反应的生物学通路中。在遗传研究中发现抗瓜氨酸肽抗体阳性患者的遗传易患基因具有一定特点，并且具有特定的HLA-DRBl等位基因。这些HLA等位基因具有一个共同的序列，被称之为“共享表位”。目前认为，一些抗原被一种瓜氨酸化的过程修饰，在这种过程中，翻译后的蛋白质被进一

9、步修饰，精氨酸变为瓜氨酸。据研究在这种变化后，抗原可以被具有共享表位序列的HLA复合体所结合。同时，一系列具有类似结构的RA抗原也可以与特定的HLA分子结合，通过“分子模拟”机制在免疫反应上游触发免疫反应。这种过程的结果就是自身耐受被破坏，从而产生了针对这些抗原的自身抗体。一般认为，类风湿关节炎的遗传学风险因子或者与抗瓜氨酸抗体阳性疾病相关或者与抗瓜氨酸抗体阴性相关。而对于类风湿关节炎的环境危险因素来说，研究最为充分的是吸烟，这种危险因素是与抗瓜氨酸抗体阳性疾病，特别是HLA-DRBl共享表位阳性的相关。遗传学研究认为，类风湿关节炎是一种多种病因混合叠加的综合征。三、病理类风湿关节为病变的组织

10、变化虽可因部位而略有变异，但基本变化相同。其特点有：弥散或局限性组织中的淋巴或浆细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成；血管炎，伴随内膜增生管腔狭小、阻塞，或管壁的纤维蛋白样坏死；类风湿肉芽肿形成。1 .关节腔早期变化滑膜炎，滑膜充血、水肿及大量单核细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润，有时有淋巴滤泡形成，常有小区浅表性滑膜细胞坏死而形成的糜烂，并覆有纤维素样沉积物。后者由含有少量Y球蛋白的补体复合物组成，关节腔内有包含中性粒细胞的渗出物积聚。滑膜炎的进一步变化是血管翳形成，其中除增生的成纤维细胞和毛细血管使滑膜绒毛变粗大外，并有淋巴滤泡形成,浆细胞和粒细胞浸润及不同程度的血管炎，滑膜细胞也随之增生。在这种增生滑膜

11、的细胞或淋巴、浆细胞中含有可用荧光素结合的抗原来检测出类风湿因子、Y球蛋白或抗原抗体原合物。血管翳可以自关节软骨边缘处的滑膜逐渐向软骨面伸延，被覆于关节软骨面上，一方面阻断软骨和滑液的接触，影响其营养；另外，也由于血管翳中释放某些水解酶对关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱中的胶原基质的侵蚀作用，使关节腔破坏，上下面融合，发生纤维化性强硬、错位，甚至骨化，功能完全丧失，相近的骨组织也产生失用性的稀疏。2 .关节外病变有类风湿小结，见于10%20%病例。在受压或摩擦部位的皮下或骨膜上出现类风湿肉芽肿结节，中央是一团由坏死组织、纤维素和含有IgG的免疫复合物沉积形成的无结构物质，边缘为栅状排列的成纤维细

12、胞。再外则为浸润着单核细胞的纤维肉芽组织。少数患者肉芽肿结节出现在内脏器官中。3 .动脉病变类风湿关节炎时脉管常受侵犯，动脉各层有较广泛炎性细胞浸润。急性期用免疫荧光法可见免疫球蛋白及补体沉积于病变的血管壁。其表现形式有3种：严重而广泛的大血管坏死性动脉炎，类似于结节性多动脉炎。亚急性小动脉炎，常见于心肌、骨骼肌和神经鞘内小动脉，并引起相应症状。末端动脉内膜增生和纤维化，常引起指（趾）动脉充盈不足，可致缺血性和血栓性病变；前者表现为雷诺现象、肺动脉高压和内脏缺血，后者可致指（趾）坏疽，如发生于内脏器官则可致死。4 .肺部损害可以有：慢性胸膜渗出，胸腔积液中所见“RA”，细胞是含有IgG和IgM

13、免疫复合物的上皮细胞。CaPlan综合征是一种尘肺病，与类风湿关节炎肺内肉芽肿相互共存的疾病。已发现该肉芽肿有免疫球蛋白和补体的沉积，并在其邻近的浆细胞中可检出RF。间质性肺纤维化，其病变周围可见淋巴样细胞集聚，个别有抗体形成。淋巴结肿大可见于30%的病例，有淋巴滤泡增生，脾大尤其是在FeIty综合征。四、临床表现关节病变是RA最常见和最主要的临床表现。亦可表现为血管炎，侵犯周身各脏器组织，形成系统性疾病。RA的起病方式有不同的分类方法。按起病的急缓分为隐匿型（约占50%）.亚急型（占35%40%）、突发型（占10%25%）三类。按发病部位分为：多关节型、少关节型、单关节型及关节外型。最常以缓

14、慢而隐匿方式起病，在出现明显关节症状前有数周的低热、乏力、全身不适、体质量下降等症状，以后逐渐出现典型关节症状。少数则有较急剧的起病,在数天内出现多个关节症状。RA的病程一般分为以下3种类型：进展型：占患者总数的65%70%,急性或慢性起病,没有明显的自发缓解期，适当治疗后病情可暂时好转，但停药后或遇有外界诱发因素时可导致复发。间歇性病程：占患者总数的15%20%。起病较缓和，通常少数关节受累，可自行缓解，整个病程中病情缓解期往往长于活动期。长期临床缓解：占患者总数10%左右，较少见，多呈急性起病，并伴有显著关节痛及炎症。（一）关节表现1 .疼痛与压痛关节疼痛和压痛往往是最早的关节症状。最常出

15、现的部位为双手近端指间关节、掌指关节、腕关节，其次是足趾、膝、距小腿、肘、肩等关节，胸锁关节、颈椎、题颌关节等也可受累。多呈对称性、持续性。2 .关节肿胀关节肿胀多因关节腔积液、滑膜增生及关节周围组织水肿所致。以双手近端指间关节、掌指关节、腕关节最常受累，尤其手指近端指间关节多呈梭形肿胀膨大。膝关节肿胀，有浮骰现象。其他关节也可发生。3 .晨僵晨僵是指病变关节在静止不动后出现关节发紧、僵硬、活动不灵或受限，尤以清晨起来时最明显。其持续时间长短可作为衡量本病活动程度的指标之一。95%以上的RA患者有晨僵。其他病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显。4 .关节畸形关节畸形多见于较晚期患者。因滑膜

16、炎的血管翳破坏了软骨和软骨下的骨质，造成关节纤维强直或骨性强直。又因关节周围的肌腱、韧带受损使关节不能保持在正常位置，出现关节的半脱位，如手指可出现尺侧偏斜、天鹅颈样畸形等。关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为严重。5 .关节功能障碍关节肿痛和畸形造成了关节的活动障碍。美国风湿病学会将因本病而影响生活能力的程度分为4级，即关节功能分级。I级：能照常进行日常生活和各项工作。11级：可进行一般的日常生活和某些职业工作，但其他项目的活动受限。In级：可进行一般的日常生活，但对参与某种职业工作或其他项目活动受限。IV级：日常生活的自理和参加工作的能力均受限。（二）关节外表现关节外表现是类风湿关节炎临床表现的重要组成部分,反映出RA是一个系统性疾病，而不仅局限于关节。1.类风湿结节类风湿结节是本病较特异的皮肤表现。确诊R