最新乳腺癌铂类药物临床应用专家共识(2023版).docx

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1、最新乳腺癌粕类药物临床应用专家共识（2023版）摘要乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是我国女性恶性肿瘤患者死亡的常见原因，严重危害女性的健康。目前，通过综合治疗手段的应用，乳腺癌已成为疗效较好的实体肿瘤之一。粕类药物在恶性W瘤中应用广泛,是乳腺癌常用且有效的化疗药物之一。为规范粕类药物在乳腺癌治疗中的应用，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组组织相关专家，在粕类药物晚期乳腺癌应用专家共识（2020版）基础上，根据国内外乳腺癌最新循证医学证据，对粕类药物在乳腺癌临床使用的适宜范围、应用方案、疗效分析及不良反应处理等方面进行充分讨论和更新，增加了粕类药物在早期乳腺癌临床使用的适宜范围、应用方案、

2、疗效分析及不良反应处理等方面内容，制定乳腺癌粕类药物临床应用专家共识（2023版），以指导临床医师合理用药，进一步规范诊疗行为。【关键词】乳腺肿瘤；粕类药物；临床应用；专家共识世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球恶性肿瘤负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例。中国恶性肿瘤流行病学数据（2016年数据）显示,乳腺癌是女性发病率最高的癌种，且发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。随着精准分型的不断发展，乳腺癌的治疗策略逐步聚焦于其所处阶段和分子表型。早期乳腺癌(I11期)约占全部乳腺癌的73.1%,治疗以手术局部治疗为主，辅助化疗及靶向治疗的目的是争取治愈，所

3、以要强调标准、规范的化疗方案，同时还需考虑化疗药物的不良反应和个体差异问题。早期乳腺癌5年生存率在90%以上，但是仍有30%50%的患者最终会出现局部复发或远处转移。晚期乳腺癌包括不可手术的局部晚期乳腺癌和复发转移性乳腺癌，不可手术的局部晚期乳腺癌通常指难以实施根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结的mB、me期乳腺癌，复发转移性乳腺癌是指乳腺癌已出现远处组织和(或)脏器的转移。约有4%6%的患者在首诊时已处于晚期，其5年生存率约为20%,总体中位生存时间为23年。晚期乳腺癌解救治疗的目的为控制疾病进展，改善患者生活质量和延长生存时间，所以要注意优化治疗模式，以达到长期带瘤生存的目的。目前，在

4、肿瘤组织的分子表达水平上对乳腺癌进行了详细的亚型区分，根据肿瘤组织中雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2zHER-2)的表达和Ki-67增殖指数分为LuminalA型、LuminalB型、HER-2阳性及三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcancer,TNBC)o其中，TNBC的发生与乳腺癌易感基因12(breastcancergenezBRCAI/2)的胚系突变状态密切相关，约有5%10%的乳腺癌患者发生了BRCA1/2突变,遗传性乳腺癌中约有45%为BRCA1/2突变，70%90%的BRC

5、A1/2突变患者为TNBCBRCA1/2基因在细胞周期的DNA损伤修复中起重要作用,正常的BRCA1基因可通过DNA损伤修复机制修复被化疗药物损伤后的DNA,导致化疗药物耐药，而其突变会造成肿瘤细胞的DNA修复障碍,从而对粕类化疗药物敏感。因此，检测乳腺癌患者BRCA1/2基因突变情况有助于尽早评估乳腺癌患者的预后并制定合适的治疗方案。一、钳类化疗药物研发历程和分类20世纪60年代，粕类药物被研发用于肿瘤的临床化疗,并显示出良好的抗肿瘤活性。该类药物属于细胞周期非特异性药物，可与肿瘤细胞的DNA双链共价交联,形成粕-DNA加合物，阻止DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞增殖，产生抗肿瘤作用。自从19

6、78年顺粕在美国推出以来，新型粕类药物的开发经历了40多年的发展。目前，许多粕类药物被相继研发并在临床上应用。虽然粕类药物的临床应用范围不断扩大，但耐药性问题成为影响其治疗效果的重要阻力。粕类药物产生耐药性的机制有很多，包括药物积聚的减少、药物毒性的消除、机体对粕类药物诱导DNA加合物耐受性的提高、DNA修复能力的增强等。随着对药物的改良和推新,粕类药物逐步向提高药效和降低不良反应等方面进行优化，新近推出的粕类药物更具有高效、低不良反应、不易产生交叉耐药的特点。(一)顺粕1978年，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准了首个用于治疗恶性肿瘤的

7、粕类化合物顺柏。顺铀的分子量为301.1g/molz密度为3.74gm3,熔点为270oo在室温下，顺钠为白色或黄色结晶的粉末，微溶于水，可溶于二甲基丙胺和二甲基甲酰胺。在常温、常压下，其性质稳定，但会缓慢转变为反式异构体。顺粕的血浆蛋白结合率在90%以上，药代动力学模式为开放二室模型，分布相半衰期约为18min,消除相半衰期约为41h,约有90%的顺粕经尿液排泄。由于粕类药物在体内消除过程缓慢，为防止蓄积中毒，给药间隔应在3周以上。目前，多种肿瘤的临床治疗都广泛使用了顺粕，在乳腺癌的临床用药中顺粕也有一定的比重，但其不良反应也需要临床特别注意，主要表现在以下几个方面。1 .肾不良反应：肾不良

8、反应是Il页粕的剂量限制性不良反应，是大剂量)顺粕化疗时常见且严重的并发症，反复应用或持续高剂量应用会对肾功能产生不可逆损害，其发生率为28%36%。当顺粕的每日剂量超过90mgm2时，临床上可能引发肾不良反应，需加强水化和利尿。2 .胃肠道反应：顺粕属于高致吐性化疗药物，其引起的化疗相关性呕吐(chemotherapy-inducednauseaandvomiting,ClNV)发生率在90%以上。严重恶心、呕吐是顺粕的剂量限制性不良反应，临床应用中需注意合理应用止吐药物。3 .耳不良反应：耳不良反应是Il页粕的主要不良反应之一。注射顺粕后，患者可出现耳鸣和听力下降等症状，且顺粕引起的耳聋大

9、多为不可逆性。在儿童患者中使用顺粕导致耳不良反应的发生率高达61%。4 .其他不良反应：神经不良反应是使用顺粕化疗时较常见的不良反应之一，主要表现为神经末梢感觉障碍，临床上可能出现麻木、刺痛感、头昏、耳鸣等症状。此外,血液不良反应的发生率约为25%30%,主要表现为粒细胞减少、血小板减少和贫血。顺粕也可以诱发过敏反应，发生率为5%20%。（二）卡粕卡粕经静脉给药后通过跨膜转运进入肿瘤细胞，是广谱抗肿瘤药，主要用于肺癌、卵巢癌和乳腺癌等实体肿瘤的化疗，其特征和抗肿瘤作用与顺粕相当，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性，与顺粕有交叉耐药性，既往）顺钳治疗无效的患者改用卡粕后有可能获得疗效。卡粕的主要不良反应

10、是血液学不良反应，其肾不良反应、神经不良反应尤其是消化道不良反应显著轻于顺钳。1 .血液学不良反应：卡粕的血液学不良反应显著,尤其是血小板减少症，其发生率约为85%,且15%26%的患者伴有重度骨髓抑制。2 .消化道反应：卡粕属于中-高致吐级别化疗药物，曲线下面积4时，CINV的发生率为65%0卡钳可引起肝功能的异常，发生率为24%,主要表现为肝酶和胆红素升高，但多为一过性、可逆性升高。3 .其他不良反应：卡粕的肾不良反应发生率为27%,严重程度轻于顺粕。常规剂量下的神经不良反应也较少见,其临床表现与顺笆相似,严重程度较顺粕减轻。另外,应用卡粕引起的过敏反应发生率可为1%44%,多表现为皮疹或

11、瘙痒，偶见喘鸣。（三）奈达粕奈达粕为类白色或淡黄色疏松块状物或粉末，临床前的药效学研究显示其与顺笆相似，DNA结合方式也与顺笆相同。奈达粕在肿瘤患者体内的药物代谢动力学参数存在较大的个体差异，与血浆蛋白的结合率较氐,其消除相半衰期约为2.1h0奈达粕的抗肿瘤谱较广，在临床上主要用于头颈部癌、食管癌、肺癌和卵巢癌等实体肿瘤的化疗，在乳腺癌的治疗中应用较少。奈达钳的不良反应较少，肾不良反应和神经不良反应小，剂量限制不良反应为骨髓抑制。可见，血液学不良反应是奈达粕最常见的不良反应,尤其是血小板减少，其骨髓抑制发生率约为69%,程度重于顺粕，HI度以上骨髓抑制发生率约为48%除此之外，脱发也是其常见的

12、不良反应。（四）洛钳洛粕为我国开发的粕类化疗药物，不良反应较低，溶解度较高，与其他药物间的相互作用较小，且与顺粕无交叉耐药性。洛粕的血浆蛋白结合率低,分布相半衰期约为19min,消除相半衰期约为142min目前，洛钳主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞性白血病，与顺钳和卡粕相比，具有更高的安全性。洛粕在广泛的临床前肿瘤模型中具有活性，并在一些模型中克服了对顺粕和卡粕的肿瘤耐药性。一项评估以洛粕为基础的方案作为二线治疗意环类和紫杉类耐药的转移性乳腺癌患者抗肿瘤疗效和安全性的研究显示，与顺粕相比，以洛粕为基础的方案在疗效和耐受性方面更好。洛粕最常见的不良反应是骨髓抑制，粒细胞减少发生率约为5

13、0%,血小板减少发生率为70%,属于剂量限制性不良反应。洛粕属中致吐性化疗药物，CINV发生率为34.3%,显著低于顺粕。偶有脱发及手足综合征，无明显的肝肾不良反应、周围神经不良反应和耳不良反应，在临床应用时通常不需要水化。（五）奥沙利粕奥沙利粕同样是以DNA为靶部位的抗肿瘤药物，具有更高效、不良反应少和不易耐药的特点。奥沙利粕的血浆蛋白结合率在70%以上,药代动力学模式为三室模型,分布相半衰期约为17min,消除相半衰期约为16h。奥沙利粕主要应用于晚期结直肠癌的一二线治疗和术后辅助治疗，也广泛应用于卵巢癌、胃癌等其他实体肿瘤，与氟尿口密咤联合应用具有协同作用,目前在乳腺癌中应用较少。对卡钳

14、和顺粕耐药的肿瘤患者使用奥沙利粕,可具有抗癌活性。奥沙利钳的主要不良反应为急性或慢性神经不良反应，急性神经不良反应的发生率为85%95%,常表现为一过性感觉异常，一般症状较轻；慢性神经不良反应为剂量累积性，发生率随累积给药剂量的增加而逐渐上升。奥沙利粕的血液不良反应、消化道症状和肾不良反应均较轻。临床应用中应注意，在静脉滴注奥沙利粕时，禁止碰触凉物，尤其禁止进食凉的食物、喝凉水等。二、钳类药物在乳腺癌治疗中的临床应用粕类药物在乳腺癌化疗中应用广泛，贯穿新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗。在常用化疗药物的基础上联合使用粕类药物可有效提高临床疗效，改善预后。本共识基于循证医学跌，针对粕类药物适宜阶段和

15、方案提出合理建议，以规范粕类药物在乳腺癌中的应用。（一）新辅助治疗新辅助化疗指在局部治疗（如手术或放疗）前所做的全身化疗，这种治疗模式可有效改善早期乳腺癌患者预后。实施新辅助化疗能有效抑制肿瘤病灶的远处转移，控制癌细胞转移、增殖，降低临床分期,达到病理完全缓解（pathologiccompleteresponse,pCR）z增加手术机会,扩大保乳根治术的应用范围，提高治愈率。1 .HER-2阳性乳腺癌含粕类新辅助治疗：HER-2阳性乳腺癌侵袭性强，预后差。针对HER-2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗方案为抗HER-2靶向治疗（H:曲妥珠单抗；P:帕妥珠单抗）联合化疗（T:紫杉类化疗药）。TCbH方

16、案（紫杉类+卡粕+曲妥珠单抗）在术前新辅助治疗和术后辅助治疗研究中均显示安全性和有效性，推荐用于新辅助治疗。口期临床试验NeoSphere研究显示，紫杉类药物联合双靶向治疗作为乳腺癌新辅助治疗方案pCR率为45.8%oIn期临床试验TRAIN-2研究表明，紫杉类和粕类药物联合双靶向治疗的pCR率达到了67%,与意环类和紫杉类药物联合双靶向治疗的pCR率相似，但在中性粒细胞减少等不良反应上明显更低，故紫杉类和柏类药物联合靶向治疗可作为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐方案。In期临床试验KRISTINE研究也证明了TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性，且在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗基础上联合使用多西他赛和卡笆的pCR率为55.7%,显著高于恩美曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的pCR率（44.6%）。Tryphena等前瞻性临床试验均显示HP方案（曲妥珠单抗+顺粕）联合紫杉类药物和