多聚合酶抑制剂在卵巢癌管理中的应用.docx

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1、多聚合酶抑制剂在卵巢癌管理中的应用背景2020年，ASCO发布了关于多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）治疗卵巢癌的指南。2022年6月，评估卢卡帕利单药治疗（rucaparibmonotherapy）的ATHENA-MONOIII期多国双盲随机对照试验（RCT）报道了卢卡帕利维持治疗与安慰剂相比，对一线销类化疗有完全或部分反应的III-IV期上皮性卵巢癌（epitheIia1.ovariancancer,EOC）患者的疗效。无进展生存期（progression-freesurvivaI,PFS）显著改善被视为更新2020年ASCO指南一线维持治疗（FirstTinemaintenan

2、cetherapy）建议的强烈信号。此外，来自ARIE1.4试验（卢卡帕利）、S01.03试验（奥拉帕利）和ENGOT-OVI6/N0VA试验（尼拉帕利）的对总生存期（OVeraI1.survivaI,OS）不利影响的报告，又分别被视为对复发性钠敏感EOC（BRCA突变或同源重组缺陷homo1.ogousrecombinationdeficiency,HRD阳性状态）和未选择的患者人群二线维持治疗（SeCond-1inemaintenancetreatment）更新治疗建议的安全信号。方法实施有针对性的文献检索，以确定该患者人群中PARPi的任何其他III期随机对照试验。未发现其他随机试验，尽

3、管确定了三封医疗保健提供者信件（DearHeaIthCareProvider1.etters）,一篇摘要以及美国食品和药物管理局（FoodandDrugAdministration,FDA)标签的变化。重新召集了最初的专家小组，审核ATHENA-MONO的证据和ARIE1.4.SO1.O3、ENG0T-0V16/NOVA总生存结果报告，以及新的葛兰素史克处方信息，从而更新建议(总结参见只是在线上发布的附录FigA1.和A2,略)。证据综述Monk等人的报告称，与安慰剂相比，新诊断的晚期卵巢癌患者的卢卡帕利维持与显著延长的PFS相关。在使用Foundation0neCDX测定的BRCA突变和同源

4、重组缺陷(HRD)人群中，卢卡帕利的中位PFS为28.7个月(95%CI,23.0至未达到),而安慰剂为11.3个月(95%CI,9.1至22.1),(1.ogrankP=0.0004;HR,0.47;95%CI,0.31至0.72);意向治疗人群(1.og-rankP0.0001)为20.2个月(95%CI,15.2至24.7)对比9.2个月(95%CI,8.3至12.2,HR0.5295%CI,0.40至0.68);HRD阴性人群(HR,0.65,95%C1,0.45至0.95)为12.1个月(95%C1.,11.1至17.7)对比9.1个月(95%CI,4.0至12.2)。ARIE1.4

5、是一项I1.1.期随机对照试验，评估了在以往接受二线或更多线化疗(twoormorepriorIinesofchemotherapy)的复发、BRCA突变、高级别EOC患者中卢卡帕利相较于化疗的疗效。对次要OS终点的最终分析(报告了70%的死亡事件)发现，随机分配到卢卡帕利组患者的OS受损。在意向治疗人群中，卢卡帕利组的中位OS为19.4个月，而化疗组为25.4个月，以至于HR为1.31(95%CI,1.00至1.73),P=0.0507o撤销FDA在美国批准的卢卡帕利作为治疗两次或更多次化疗(twoormorechemotherapies)后BRCA突变EoC患者的适应症，并于2022年6月

6、10日生效。SO1.o3是一项I1.1.期试验，比较了奥拉帕利与非铀类化疗在胚系BRCA突变(gBRCAmut)饴敏感复发卵巢癌患者中的作用，这些患者之前至少接受过两线铀基化疗(twopriorIinesofpIatinum-basedchemotherapy)。最终分析(数据截止时间：2021年4月16日)，治疗组之间的OS(次要终点)没有显著差异。奥拉帕利组的中位OS为34.9个月，化疗组为32.9个月(HR,1.07;P=0.71)o对既往接受过三线或更多线化疗的患者进行亚组分析，发现对生存有潜在性损害，奥拉帕利组的中位OS为29.9个月，而化疗组为39.4个月(HR,1.33;95%C

7、1.,0.84至2.18)。阿斯利康于2022年8月26日选择撤回奥拉帕利作为治疗伴有有害或疑似有害的gBRCAmut晚期卵巢癌的成年患者复发时单药疗法(amonotherapyIineoftreatment)的适应症，这些患者在疾病复发时先前已接受三线或更多线化疗。鉴于卢卡帕利和奥拉帕利撤回了晚期上皮性卵巢癌患者治疗中的适应症，尼拉帕利用于治疗先前已接受过三种或更多化疗方案治疗(threeormorepriorchemotherapyregimens)且癌症与HRD阳性状态相关的晚期钠敏感EOC成年患者的指征也被自愿撤回，并且与FDA标签(Iabe1.)更改一并于2022年9月14日生效。最

8、后，ENGOT-0V16/N0VA是一项III期随机对照试验，用于评估尼拉帕利作为铀敏感复发性EOC患者的维持治疗的疗效。根据更新的分析（数据截止时间：2020年10月1日），非gBRCAmut队列中，接受尼拉帕利治疗患者的中位OS（次要终点）为31.1个月,而安慰剂治疗的患者为36.5个月（HR,1.10;95%C1.,0.83至1.46）o在使用MyriadmyChoiceCDx确定HRD状态的非gBRCAmut中的HRD阳性亚组，接受尼拉帕利的中位OS为37.3个月，安慰剂组为41.4个月（HR,1.32;95%C1.,0.84至2.06）。尽管该研究对OS无效力,而且是在0.025的单

9、侧水平上进行统计学分析，并且对OS的解释因交叉用药率高和数据缺失而令人困惑，但这些结果值得在整体非gBRCAmut队列中以及在这种情况下接受尼拉帕利维持治疗的非gBRCAmut但HRD阳性亚组中的患者保持谨慎。截至本文发表时，监管标签（reguIatoryIabeIing）没有变化。最新建议新诊断卵巢癌建议2.1.对于新诊断的II1.IV期EOC患者，如果对一线柏基化疗有完全或部分反应，应给予高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌PARPi维持治疗。对于BRCA1或BRCA2基因中具有胚系或体系致病性或可能致病性变异的患者，选择应包括奥拉帕利（300mg口服，每12小时一次，持续2年），尼拉帕利（20

10、0-30Omg口服，每日一次，持续3年）或卢卡帕利（600mg,口服每天两次，持续2年）。在讨论风险后，可以考虑在既定个体中延长持续用药时间。对于那些使用FDA批准的伴随诊断测试确定HRD阳性者，选择卢卡帕利或尼拉帕利。尼拉帕利或卢卡帕利可用于非BRCAmut/HRD阴性患者。（类型：以证据为基础，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强。）复发性卵巢癌：二线或更多线的维持和治疗建议3.0.PARPi单药维持治疗（二线或更多线）可用于未曾接受PARPi且无论BRCA突变状态如何并对铀基治疗有反应的EOC患者。治疗一直持续到疾病进展或尽管剂量减少和给予最佳支持性治疗毒性依然不能耐受时。选项包括奥拉帕

11、利300毫克/12小时，卢卡帕利600毫克/12小时或尼拉帕利200-300毫克，每日一次。（类型：以证据为基础，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强。）对于没有胚系或体系BRCA突变的患者，使用尼拉帕利进行维持治疗时，应权衡潜在的PFS获益与潜在的对OS的不利影响。（类型：以证据为基础，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等。）建议3.1/3.2.PARPi单药治疗不应常规提供给患者以治疗复发性铀敏感EOCo（类型：以证据为基础，利大于弊；证据质量：中级；推荐强度：中等。）在这种情况下使用PARPi的证据持续呈现，数据也在不断涌现。在特定人群中，进行PARPi治疗的任何决定（BRCA突变、先前未曾使用PARPi、柏敏感、晚期治疗线）均应基于患者具体情况和提供者对风险，益处和偏好的个体化评估。建议3.3.PARPi单药治疗不推荐用于BRCA野生型或殆耐药复发性EOC患者。（类型：以证据为基础，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强。）