耳鼻咽喉科呼吸道炎症反应.docx

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1、耳鼻咽喉科呼吸道炎症反应炎症反应是重要的病理生理反应，它不是一个疾病，而是疾病的一种表现，其具有有利的作用，如对入侵病原菌的消灭，从而防止感染的扩散；它也可引起疾病，如脑脓肿及其周围的炎症反应作为占位性病变，可致命地压迫周围的重要结构；慢性炎症反应导致的纤维化可使组织变形，并永久性失去或改变其功能。急性炎症的临床表现通常是红、肿、热、痛。呼吸道是人体重要的器官，有其独特的解剖特点和生理功能，当发生炎症反应时，表现出独特的临床表现和功能改变。呼吸道的慢性炎症反应较急性炎症反应更加重要，著名病理学家Stephenson指出慢性炎症的病理学特点是：以淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞（更重要的还有嗜酸性粒细

2、胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等，上述这些细胞都是免疫活性细胞一一作者添加）浸润为主；经常是原发的,但也可发生在急性炎症反复发作后；肉芽肿是上皮组织细胞的聚集，肉芽肿性炎症是慢性炎症反应的特殊类型；可由于继发淀粉样变性，使炎症反应变得更加复杂化，最终导致组织和器官的变形，并永远丧失其功能。鉴于免疫活性细胞及其释放的炎性介质和细胞因子等在慢性炎症反应中起到炎症反应起源和不断加重的作用，因此，炎症反应是免疫反应，而且免疫反应不仅限于呼吸道，为系统性的，包括骨髓和血液循环。著名耳鼻咽喉头颈外科专家姜泗长院士教导我们：从整体上来分析，一切慢性炎症反应都是细胞和体液介导的免疫机制的表达，这是对慢

3、性炎症反应进行基础研究和临床治疗最有力的一句名言。一、呼吸道炎症反应的两个“恶性循环”从鼻炎、鼻窦炎和支气管哮喘的角度看炎症反应的机制主要是两个“恶性循环二细胞因子等主要由T淋巴细胞产生，其他细胞，如上皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等也可产生，细胞因子等和介质具有生物学效应，是呼吸道炎症反应中的主要促炎因子，主要有白介素系列、干扰素-丫、肿瘤坏死因子、化学趋化因子（嗜酸性粒细胞亲和素，RENTES）等，此外尚有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，这些因子等可进一步使多种炎性细胞，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞等向呼吸道黏膜中趋化和移行，并

4、再次引起肥大细胞脱颗粒和释放介质，相关细胞释放细胞因子和化学趋化因子等，使炎症进行性加重，导致鼻炎的产生。如无有效和正规的抗炎治疗，炎症将进行性加重，并通过局部性和系统性炎症反应导致哮喘和慢性增殖性嗜酸性粒细胞性鼻-鼻窦炎的产生。变应性炎症反应属于嗜酸性粒细胞性炎症范畴，既往对嗜酸性粒细胞性炎症有两种不全面的认识，其一是认为炎症反应中的嗜酸性粒细胞浸润仅是变应性炎症反应的特征；其二是嗜酸性粒细胞是变态反应的结果，具有缓和和限制炎症反应的作用。这两点是不正确的，在变应性鼻炎和非变应性鼻炎、外因性哮喘和内因性哮喘（如阿司匹林哮喘）中嗜酸性粒细胞浸润都是炎症反应的基本病理改变。嗜酸性粒细胞也能产生细

5、胞因子，如IL-4、IL-5和GMYSF等，是嗜酸性粒细胞的自分泌过程。嗜酸性粒细胞也能产生强碱性颗粒蛋白，如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、主要碱性蛋白（MBP）等，其具有很强的细胞毒性和神经毒性，在炎症过程中能诱导上皮细胞损伤，损伤的上皮细胞进一步产生多种细胞因子,如此形成炎症过程中的第一个恶性循环。生长因子、化学趋化因子和黏附分子等也在炎症反应中起重要作用。炎症反应的结果是导致呼吸道通气和引流障碍，黏液纤毛传输功能和清除功能破坏、病原菌的入侵。由于病原菌的入侵，更加重了呼吸道的炎症反应一一通气和引流障碍、黏液纤毛传输功能和清除功能的破坏，如此形成了炎症过程中的第二个“恶性循环”，导致鼻

6、-鼻窦炎的产生。二、上下呼吸道炎症反应的相关性上下呼吸道炎症反应的相关性是近十多年来国内外学者们研究的一个重要课题，指出上下呼吸道是“同一个气道”,上下呼吸道的炎症性疾病是“同一个疾病”，上呼吸道的疾病主要是变应性鼻炎、慢性鼻窦炎鼻息肉、感染性鼻炎等；下呼吸道的炎症性疾病主要是支气管哮喘、变应性支气管炎、阻塞性肺疾病和鼻窦支气管综合征等。这些疾病的病理改变都是慢性炎症反应，当这些上下呼吸道疾病同时存在时，学者们建议称为系统性呼吸道黏膜病。这类疾病一般属于难治性疾病。诊治上呼吸道炎症性疾病时要评估有无下呼吸道炎症性疾病，在诊治下呼吸道炎症性疾病时要评估有无上呼吸道炎症性疾病。在这类患者中部分患者

7、有基因倾向，常常需要进行综合治疗和定期随访。长期以来支气管哮喘不属于耳鼻咽喉头颈外科诊疗范畴。近年来，这个传统的概念有了很大的改变，GOrdOn曾反复发表论著，指出支气管哮喘是耳鼻咽喉医师应特别重视的一种疾病，并再次强调支气管哮喘病理改变的实质是慢性炎症反应。从而扩大了耳鼻咽喉头颈外科的学术领地和诊疗范畴，并应加强与呼吸内科的合作和相互学习。数十年来以鼻肺反射（又称鼻腔鼻窦肺反射或鼻心肺反射）来说明上下呼吸道疾病的联系，现在知道这一反射并非仅由自主神经介导（传入神经为三叉神经，传出神经为迷走神经），也有炎性细胞，特别是嗜酸性粒细胞的参与。学者们已注意到支气管哮喘患者鼻腔鼻窦黏膜与支气管黏膜具有

8、相似的组织病理学改变，包括炎性细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞等）的浸润程度，特别是嗜酸性粒细胞的浸润程度。LOUIS等并发现以炎症细胞为特征的呼吸道炎症反应中细胞浸润程度与临床症状的轻重具有相关性。以上资料可以清楚地说明鼻腔鼻窦和支气管存在着一种联系，即鼻支气管联系，其可能的联系机制长期以来认为是局部性的：上呼吸道黏膜的炎症反应直接向下呼吸道蔓延；通过三叉神经和迷走神经反射，即鼻肺反射（鼻心肺反射）；由于后鼻滴涕，鼻分泌物和鼻分泌物中炎性介质、细胞因子和嗜酸性粒细胞产生的强碱性颗粒蛋白直接被吸入下呼吸道。近数年来学者们普遍共识上下呼吸道的联系是系统性的，即免疫活性细胞、炎性介质、黏附

9、分子、嗜酸性粒细胞亲和素等作用于骨髓，骨髓祖细胞增生，不成熟和成熟的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增生，连同介质、细胞因子等经血液循环至下呼吸道。在强调上下呼吸道炎症的系统性联系重要性的同时，也不能否定上下呼吸道的局部性联系。上下呼吸道炎症反应的相关性表现在以下三个方面：变应性鼻炎和支气管哮喘的联系；慢性鼻窦炎鼻息肉和支气管哮喘的联系；鼻窦支气管综合征。三者中前两者为特应性变应性炎症反应，后者虽然在病变过程中有变态反应参与，但为非特应性变应性炎症反应。（一）变应性鼻炎和支气管哮喘1 .相关性主要表现在以下8个方面：（1）流行病学：约1/3鼻炎患者与哮喘同时或先后发生，以先发生鼻炎数年或数月后发生哮

10、喘多见；部分患者先有哮喘，而后出现鼻炎，这种情况主要见于儿童。此外，在约2/3不伴有哮喘的鼻炎患者中约2/3有支气管黏膜高反应性(可用乙酰甲胆碱和组胺激发测出)，这类患者较无支气管黏膜高反应性的鼻炎患者更容易发生支气管哮喘，学者们指出变应性鼻炎是发展为哮喘的危险因素。因此，当变应性炎症反应仅限于上呼吸道时，就应该采取积极和有效的治疗措施，可使大多数变应性鼻炎患者病变不会继续加重、避免发生系统性变应性炎症反应，而不至于发生支气管哮喘，变应性鼻炎可视为上下呼吸道炎症反应的起始点，是发生哮喘和慢性增殖性嗜酸性粒细胞性鼻-鼻窦炎的源头。支气管哮喘患者伴有变应性鼻炎者更多见，约占2/3o流行病学调查资料

11、显示：鼻炎和哮喘在世界范围内有相似的流行模式，鼻炎是发展为哮喘的独立危险因素，使发展成哮喘的风险增加三倍；治疗鼻炎可减少哮喘的恶化及减少治疗哮喘的所需费用。(2)组织学：上下呼吸道是连续的，黏膜表面覆盖呼吸上皮，柱状上皮均有纤毛，柱状上皮的高度、纤毛的长短和多少以及杯状细胞的多少，由上呼吸道至下呼吸道逐渐减低和减少；并有连续的基底膜，因此，上下呼吸道任何部位接触变应原或病原微生物后均可发生类似的组织病理学改变。（3）生理学：数十年来以鼻肺反射（鼻窦肺反射、鼻心肺反射）来说明上下呼吸道的生理学联系，但结论不尽完全相同，多数学者证实了此反射弧的存在，并认为是鼻部疾病患者发生支气管哮喘的原因之一。这

12、一反射的传入神经为三叉神经，传出神经为迷走神经，当上呼吸道黏膜的三叉神经末梢受到刺激而兴奋时，可反射性引起支气管平滑肌的收缩，导致支气管内阻力增加和肺顺应性降低，甚至氧分压减低，从而出现支气管哮喘的临床表现。研究证实此反射弧并非仅由自主神经介导，学者们早已注意到支气管哮喘患者鼻及鼻窦黏膜与支气管黏膜有相似的组织病理学改变，包括嗜酸性粒细胞浸润程度。炎性介质白三烯C、D和前列腺素D、组胺等的产生与来自鼻和鼻窦的刺激所致的全身作用有关,或与睡眠时吸入微小颗粒刺激鼻及鼻窦黏膜局部的受体相关，从而形成一个反射弧。（4）病理学：当上下呼吸道同时存在炎症反应时，其病理学改变也是相似的，包括相似的炎性细胞（

13、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞和肥大细胞等）浸润，特别是嗜酸性粒细胞的浸润程度。且呼吸道炎症反应中炎性细胞的浸润程度，一般说来与临床症状的轻重成正比，炎性细胞浸润多者临床症状重，反之症状较轻。鼻和支气管黏膜的炎症反应是导致呼吸道黏膜高反应性的直接原因之一。（5）免疫学：特应性个体吸入致敏的变应原后，首先在鼻腔局部形成变应性反应，导致抗原提呈细胞（APC）和T淋巴细胞的激活，这些细胞游走到局部淋巴结，通过输出淋巴管在鼻黏膜和支气管黏膜“定居”，上下呼吸道黏膜处于相似的致敏状态，因此，鼻炎和哮喘具有相同的速发反应和迟发相反应，以及全身性系统性免疫反应，由于鼻部是呼吸道的第一门户，鼻炎是系统性炎症

14、的起始点。（6）临床学：呼吸道变应原激发试验是最能说明上下呼吸道炎症反应的临床学联系的，可用FokkenS进行的两部分试验来说明，第一部分是无支气管哮喘的季节性变应性鼻炎患者，以相关花粉变应原进行支气管激发试验，发现炎症反应不仅局限于支气管，也见于鼻黏膜，炎症反应的特点是嗜酸性粒细胞浸润和IL-5表达增强，并有支气管和鼻黏膜功能的降低。第二部分试验是无支气管哮喘的常年性变应性鼻炎患者，以相关常年性变应原进行鼻黏膜激发试验，不仅出现鼻黏膜炎症反应，也出现支气管的不同程度的炎症反应,表现为黏膜中嗜酸性粒细胞增多，并有细胞间黏附分子（ICAM）-1和血管细胞黏附分子（VCAM）-1、内皮白细胞黏附分

15、子（ELAM）T等表达，但未测出鼻、肺功能的明显改变。相似的试验其他学者，如Shaver等、Braunstahl等也报道过。这些试验结果相同，说明上下呼吸道之间存在着相互作用，上或下呼吸道激发能引起全呼吸道相似的炎症反应，上下呼吸道相互作用的机制可能在于相似的组织学结构、相同的病理学和免疫学表现，可能和遗传学也有一定关系。通过相同的神经反射和骨髓反应相互作用和影响。（7）系统性炎症的骨髓反应：通过系统性炎症的研究，发现变应性鼻炎和哮喘发病过程中均有骨髓反应参与，表现力骨髓中炎症祖细胞的增生和分化，嗜酸/嗜碱祖细胞（CD34+细胞）明显增生，分化为不成熟和成熟的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，这些细

16、胞进入血液循环，进而趋化到上下呼吸道的组织中，形成炎性细胞浸润。学者们研究发现嗜酸/嗜碱祖细胞与变应性呼吸道炎症反应之间存在着临床上一定的相关性，鼻炎和哮喘患者在发病季节前后，血液循环中嗜酸/嗜碱祖细胞数目增多，发病季节中嗜酸/嗜碱祖细胞数目升高更多，且在血液循环中可检测到祖细胞，如嗜酸/嗜碱性粒细胞克隆形成单位的持续变化。OhkaWara等研究了鼠类变应性模型的呼吸道、血液循环和骨髓中嗜酸性粒细胞反应的时间规律（以卵清蛋白致敏），在第二次致敏后观察到血液循环中嗜酸性粒细胞数目增多，伴随骨髓中嗜酸性粒细胞增多；随后给予卵清蛋白吸入致敏，3日后观察到呼吸道中嗜酸性粒细胞达到峰值，持续10-15日，并伴随血液循环和骨髓中嗜酸性粒细胞的数目增多；在局部激发后第9日骨髓中嗜酸性粒细胞数目逐渐降低，但血液循环中和呼吸道中嗜酸性粒细胞达到峰值。有关上下呼吸道和骨髓之间的信号调节方式还不清楚，IL-5可能起到重要的作用。（8）治疗学：鼻炎和哮喘的治疗途径相同，主要是应用糖皮质激素类药物，以