结直肠癌治疗研究进展2023.docx

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1、结直肠癌治疗研究进展2023【摘要】结直肠癌已成为我国卫生健康领域面临的最重要挑战之一。近年来结直肠癌治疗的主要特点为：早期病例逐步增多，内镜治疗比重提高；传统手术疗效确切，手术范围呈现稳步缩小趋势；局部晚期患者新辅助治疗模式多样化，选择需个体化；晚期疾病精细化诊治趋势明显，疗效稳步提升但突破难。治疗目标、治疗手段、患者选择等呈现多样化趋势，这是医学技术和人文理念相互培育和共同成就的结果。本文将回顾介绍2023年度结直肠癌治疗研究进展。【关键词】结直肠癌；综合治疗；个体化；生存时间；生活质量结直肠癌是全球最常见的三大癌症之一，在我国恶性肿瘤发病率中位居前列，也是癌症死亡的第二大原因口-2中国国

2、家癌症中心2022年的数据显示，结直肠癌在男性患者中发病率排名第4,死亡率排名第5;在女性患者中发病率排名第3,死亡率排名第43。除了人口老龄化外，肥胖、体力活动不足和吸烟习惯也会增加结直肠癌的风险。目前，手术治疗仍然是治愈结直肠癌的一线治疗方法。尽管手术技术、化疗和放射治疗（简称放疗）取得了进步，结直肠癌的异质性仍会带来治疗过度或治疗不足的现状。早期结直肠癌可进行内镜治疗，包括内镜下黏膜切除术和内镜下黏膜下剥离术。由于进展期结直肠癌淋巴结转移的发生率较高，因此淋巴结清扫是手术治疗的一个组成部分。传统的开放手术已发展为腹腔镜手术和机器人手术。此外，20%的病例表现为转移性疾病,并且呈现年轻化趋

3、势。当疾病进展时全身治疗成为提高生存率的关键，包括化疗、免疫治疗和靶向治疗。整体而言，近年来结直肠癌治疗的主要特点为：早期病灶逐步增多，内镜治疗比重提高；传统手术疗效确切，手术范围呈现稳步缩小趋势；局部晚期患者新辅助治疗模式多样化，选择需要个体化,晚期疾病精细化诊治趋势明显，疗效稳步提升但突破难。治疗目标、治疗手段、患者选择等呈现多样化趋势，这是医学技术和人文理念相互培育和共同成就的结果。本文归纳2023年度结直肠癌相关重要文献、国际国内学术会议报道，并征询部分专家的意见，围绕手术治疗、围手术期治疗策略、转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC)的治疗等进

4、行总结，旨在为结直肠癌的多学科治疗提供最新进展信息。1、外科治疗1.1 内镜治疗近年来，随着消化内镜技术的发展，消化道早期癌及癌前病变的检出率逐步提高。结肠镜检查比例从68.0%增加至80.4%,其中I期结直肠癌确诊比例为17.8%,11期结直肠癌确诊比例为29.0%4o2023年美国一项国家性观察性研究显示：常规结肠镜检查可使结直肠癌发病率降低约40%,死亡率降低约60%5o结直肠癌的癌前病变主要有腺瘤性息肉、锯齿状息肉和息肉病。结直肠早期癌及癌前病变的内镜治疗主要适应证为局限于黏膜及黏膜下结直肠癌、结直肠腺瘤、锯齿状息肉、高级别上皮内瘤变、黏膜内癌或黏膜下浅浸润癌等。对于上述病变内镜下切除

5、治疗方式包含内镜下息肉切除术、内镜下黏膜剥离术、内镜下黏膜切除术，相较于传统手术均具有手术创面小、时间短、术后并发症少等优势。结肠镜可对直肠、结肠及部分末端回肠进行检查和处理。近些年结肠镜的发展在诊断与治疗两大主要方向上可谓是成果显著，数目可观的多中心、大样本、高质量的随机对照研究稳步进行。诊断方面，第一是通过增强可视化工具来提高腺瘤检出率(adenomadetectionrate,ADR),如联动成像技术、窄带成像、联合胶囊内镜、结肠镜辅助装置(Endocuff.EndoRingsG-EYE和AmpIifEYE等)等，通过增强对结肠黏膜的观察，提高ADR6-10;第二是人工智能辅助病变检测，

6、计算机辅助检测系统(computer-aideddetection,CADe)可在传统结直肠镜检查上辅助病变的检出，提高ADR11-12;法国一项真实世界研究表明：在常规结肠镜检查中加入CADe可以提高ADR12。值得注意的是人工智能辅助诊断的价值主要体现在早期病变。西班牙一项纳入3213例患者的多中心随机对照研究指出，对于进展期结直肠病变CADe并未增加ADR,而这或许与病灶明显、对照组检出率高相关13。意大利和瑞士一项联合CADe与黏膜暴露装置(mucosa-exposuredevice,MEC)对比单纯使用CADe的多中心随机对照研究显示：CADe联合MEC的ADR可在单纯使用CADe的

7、44.0%上进一步提高至49.6%14治疗方面，冷圈套息肉切除术（coldsnarepolypectomy,CSP）对于范围10mm的肠息肉为标准的治疗手段。而今年澳大利亚团队在Endoscopy杂志上报道了一项多中心观察性研究数据：CSP可适用于形态学合适的1019mm非带蒂结肠息肉（包括常规腺瘤），其中切缘阳性率为2%,中位随访9.7个月的复发率为1.7%,不良事件率为3.4%15而对于比较困难的结直肠病变（如腺瘤复发、非颗粒型大肠侧向发育型肿瘤等），内镜下全层切除相较于内镜下黏膜切除术具有相同的安全性及有效性16癌症知识的普及、早期癌筛查的推广使得结直肠癌的检出率、发病率逐年增高，早期肿

8、瘤占比亦在增大，内镜检查及治疗的作用愈发凸显。早期肿瘤的内镜治疗可以避免传统手术创伤，尽可能地保留器官功能。但如何规范早期肿瘤的检出与治疗，挖掘内镜治疗潜力、扩大内镜治疗适应证（如复发腺瘤）,从而使得更多患者豁免外科手术治疗还需进一步探索。此外，对于内镜治疗后切缘阳性的病例，如何做好与外科的衔接工作仍需要多学科的磨合，如何提高治疗后病变位置的识别与标记能力、标准化术前或术中定位流程，均有利于术中判断肠切除范围、减少不必要的损伤。1.2 手术治疗手术治疗被认为是目前结直肠癌最为有效的治疗手段，尤其是对于早期及局部进展期结直肠癌。胚胎发育学说及膜解剖的深入研究，促进了开放及微创手术的发展，提高了手

9、术质量及肿瘤学结局。微创手术的优势及潜力更加深入人心并不断被挖掘，机器人手术也正在蓬勃发展。近年来的研究多围绕手术方式和范围进行。来自挪威的一项纳入135例患者的开放标签前瞻性随机对照研究显示，腹腔镜手术对比开腹手术中央组淋巴结(D3淋巴结)清扫是安全的，腹腔镜组并发症率似乎更低(42.8%:38.4%zP=0.372)17o直肠癌手术肠系膜下动脉的结扎水平争议颇多。来自意大利的HlGHLOW研究长期随访结果显示,无论高位还是低位结扎肠系膜下动脉，其5年远处转移、盆腔复发、总生存(OVeraIlsurvivalzOS)率、疾病特异性生存率、无病生存(disease-freesurvival,D

10、FS)率均相近18。在短期结局方面，左半结肠手术中保留肠系膜下动脉、乙状结肠癌手术血管高位结扎、直肠癌手术保留肠系膜下动脉血管鞘可以减少术后并发症、更好地保留排便排尿功能19-21。利用腹腔镜、机器人、肛门内镜微创手术或软质内镜等设备平台，实现手术实时可视化，减少了显露盲区和死角及术中手术意外事件的发生，可帮助医师完成腹盆腔内各种常规手术操作，弥补传统开腹手术的各种不足。经肛门全直肠系膜切除术(transanaltotalmesorectalexcision,TaTME)可以补足传统经腹TME手术治疗超低位直肠癌远端切缘不足的缺陷，尤其是对于肥胖且骨盆狭窄的男性患者。与标准经腹TME相比，Ta

11、TME可以更清楚地界定切缘。Liu等22研究证实了TaTME手术的可行性及安全性；同时，国外的Ta-LaTME研究发现：中低位直肠癌经肛全直肠系膜切除术(transanaltotalmesorectalexcision,Ta-TME)的开腹中转率仅为2%,显著低于腹腔镜直肠系膜切除术组(laparoscopictotalmesorectalexcision,La-TME,)的20%23而经自然腔道(直肠、阴道)取标本手术可避免体表辅助切口，美容功能逐渐受到患者的青睐及医师的重视。相关随机对照研究结果显示：经自然腔道(直肠、阴道)取标本手术组比传统腹腔镜手术组，在肿瘤治疗效果相近时(5年OS率为

12、90.0%:83.3%,DFS率为90%：83%),在短期的手术结局方面术后疼痛程度更低、排气时间更快24-25。机器人辅助腹腔镜手术通过计算机控制的、可设定程序来帮助手术器械定位和操作。此类手术具有微创手术术后疼痛轻、美容切口、恢复时间短、住院时间短等优点。Park等26的一项多中心随机对照研究均进一步证实相关优点，且病理学结果相近26-27。也有研究显示：相较于需要主刀医师、一助及扶镜手默契配合的腹腔镜手术，在机器人手术中熟练主刀医师的手术舒适度更高28。分子显像技术是指在活体状态下，应用医学影像学方法来显示活体内细胞、分子或基因水平的生物学、病理学过程，其提高手术精准性的可能逐渐受到国内

13、外同行的关注。口引D朵箸绿(indocyaninnegreen,ICG)荧光显像技术相较于白光腹腔镜在乙状结肠癌和直肠癌术中可提高D3淋巴结溺及切除数量29。不仅如此,日本一项招募850例患者的研究结果显示：ICG荧光显像也被用于中低位直肠癌手术吻合口血运的判断，ICG组相较于对照组可降低4.2%吻合口漏的发生率30。另外，美国正在进行一项小样本的11期临床试验显示了氯化普地沙镇在结直肠手术中输尿管呈现的可能性及安全性，以期避免手术相关的输尿管损伤，结果令人欣喜31。13围手术期管理过去几十年中择期结直肠手术患者的围手术期护理模式在不断转变32。2005年欧洲临床营养和代谢委员会提出了快速康复

14、外科相关理念与临床路径，定义为术后恢复增强(enhancedrecoveryaftersurgery,ERAS)z旨在降低患者围手术期的应激、维持术后各器官的正常生理功能并加快患者术后的康复缩短住院时长33。随着研究的进展，越来越多可能加速患者恢复正常活动水平的方案被提出，如优化麻醉药物使用、合理开展术后运动、筛选合适患者尽早拔除尿管及电子媒介宣教34-39。这是一种综合性、多元化、多学科策略，需要患者、外科医生、麻醉科医师、康复医师、护理人员、护工、家属和医院管理系统的参与和投入。手术标准化推广及培训使得结直肠手术的质量得到良好控制，但随着结直肠癌发病率的上升，医院床位的周转率面临巨大压力。

15、如何优化就诊流程、保证安全前提下加速患者康复进程、完善出院后随访、提高病房救治水平成为临床关注的重点问题。近年来在ERAS基础上的结直肠癌术后快速出院方案被提出，称为日间手术或当日出院。美国和法国研究团队的研究结果均提示：对高选择性患者实施日间结直肠手术是安全和可行的40-41。笔者中心数据显示23例高选择性结直肠癌接受高级别ERAS康复方案在48h出院的患者对比同期82例名未接受高级别ERAS康复方案的患者，30d的总并发症发生率(13.0%：18.3%再住院率均相近(尚未发表1但需保障前提是优化的围手术期管理流程及一系列措施保障患者出院后的安全性。1.4小结临床医疗技术进步和解剖生理学的发

16、展提高了手术的可视化能力。手术方案不断优化、手术方式多样使得手术的应用范围愈加广泛。对于晚期肿瘤,在药物疗效提高的前提下，转化治疗后手术切除治愈成为可能，使得外科手术领域有所拓展。而对于早期、进展期结直肠癌的常规手术治疗而言,手术范围有序缩小，伴随更小的切口、更少的切除、更多的器官保留等。根据临床病理学研究结果,只有3%的直肠癌向远端浸润2cm,制定了低位直肠癌远端切缘标准。如何在现如今标准手术方式下进一步缩小切除范围是未来研究的重点。自体血液标志物定位、荧光显像、人工智能等技术的兴起有望判断全程新辅助治疗(totalneoadjuvanttherapy,TNT)后病变位置、肿瘤活性及肿瘤浸润深度，可辅助医师做到更精确地切缘切除及淋巴结清扫并实现手术个体化，避免不必要的切除以期缩小手术；但精度低、准确性差、特异性标志物缺乏仍是限制其发展的瓶颈。2、围手术期