儿童易栓症的诊断思路2024.docx

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1、儿童易栓症的诊断思路2024摘要易栓症不是特定的临床疾病，而是一种由于遗传性或获得性因素使得患者容易发生血栓栓塞的疾病状态，易栓症导致的儿童静脉血栓栓塞性疾病的发病率及病死率逐年增加，及时识别血栓栓塞性疾病的症状及体征、熟悉并掌握易栓症的病因、诊断和筛查的指征对儿童血栓栓塞性疾病的及时诊断、治疗和预防、改善预后有重大意义。易栓症是一类由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或存在容易发生血栓栓塞的获得性危险因素而导致的疾病状态口-2。易栓症患者容易形成静脉血栓栓塞性疾病(VenOUSthrOmbOembe)IiSm,VTE),主要包括深静脉血栓形成(deepveinthrombo

2、sis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism,PE)o儿科人群的VTE年发病率为0.14/100000.2110000,儿科住院患者的发病率为0.2%0.6%,肺栓塞约占VTE的15%3-7o儿童易栓症引起的VTE不仅严重影响患儿的生活质量，延长住院时间、增加住院费用，而且由此导致的后遗症及病死率的报道也逐渐增多7-9,因此识别和早期诊断对改善预后具有重大意义。1易栓症的病因分类58,101.1 遗传性易栓症由基因突变导致抗凝蛋白缺乏、凝血因子缺陷、纤溶蛋白缺陷或代谢缺陷等引起的易栓状态11-12。1.1.1 遗传性天然抗凝蛋白缺陷症主要包括抗凝血酶(AT)

3、缺陷症、蛋白C(PC)缺陷、蛋白S(PS)缺陷、遗传性肝素辅因子-11缺陷症。1.1.2 遗传性凝血因子缺陷症遗传性抗活化蛋白C症(凝血因子VLeiden突变导致)、凝血酶原G20210A突变、异常纤维蛋白原血症、凝血因子XII缺陷症。1.13遗传性纤溶蛋白缺陷症异常纤溶酶原血症、组织纤溶酶原激活物缺乏和纤溶酶原激活物抑制物增多。1.1.4代谢性疾病如高同型半胱氨酸血症(亚甲基四氢叶酸还原酶突变)、富组氨酸蛋白增多症等。已有多项研究发现,AT、PC或PS缺陷症者以及凝血因子VLeiden或凝血酶原G20210A突变纯合子患VTE的风险最高13-14,而凝血因子VLeiden或凝血酶原G2021

4、OA突变杂合子发生VTE的风险较低。另外，欧美地区凝血因子VLeiden突变、凝血酶原G20210A突变是发生VTE的最常见原因15-16,而我国的遗传学研究发现PC系统基因缺陷最为常见17,这也为临床医生对易栓症患儿进一步的病因筛查提供更有力的依据。1.2获得性易栓症（易栓疾病及易栓状态）因存在获得性血栓形成危险因素或获得性抗凝蛋白、凝血因子、纤溶酶原等异常而容易发生血栓栓塞的一组疾病状态口8-19o获得性易栓症与遗传性易栓症并存时更易发生血栓事件。1.2.1 易栓疾病包括抗磷脂综合征、恶性肿瘤（含隐匿性肿瘤）、骨髓增生性疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、获得性抗凝蛋白缺乏、获得性凝血因子水平

5、升高、肾病综合征、急性内科疾病（充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等）、炎症性肠病。1.2.2 易栓状态包括中心静脉导管、年龄增加、血栓形成既往史、长时间制动、创伤及围手术期、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、D-二聚体水平升高、肿瘤放化疗、使用造血生长因子等。2易栓症的发病机制由于易栓症的主要临床表现为VTE,而血栓形成的三要素为：血管病因素（内皮细胞的损伤）、血流淤滞以及血液成分的异常（包括血小板、凝血因子、抗凝蛋白、纤维蛋白溶解系统以及炎症因子等）20,因此能够直接或者间接影响上述三个基本环节的各种病理生理变化都可以导致易栓症的发生,通常主要因凝血-抗凝、纤溶-抗纤溶失衡引起的血液高凝状

6、态所致。3儿童易栓症的常见临床表现儿童易栓症的常见临床表现为VTE,其临床表现多样，取决于血栓的位置和血管闭塞的程度8,12,21。另外，儿童及新生儿暴发性紫瘢也可能是易栓症的临床表现。3.1 DVT最常见于下肢，尤其是骼静脉、股静脉及胴静脉，以下肢不对称肿胀、疼痛和浅静脉曲张三大症状为主。下肢DVT可表现为单侧腿、臀部、腹股沟和（或）腹部疼痛,并伴有腿部肿胀和（或）发红或发紫。患侧肢体直径增粗。除了导管相关VTE,儿童极少发生上肢DVT0上肢DVT表现为单侧手臂和手部肿胀及皮肤变色。血栓延伸到上腔静脉时可能会引起面部肿胀，患者可能诉受累侧手臂疼痛和（或）颈部、肩部或腋窝不适。四肢DVT的初始

7、评估可用静脉加压超声，疑似股静脉DVT近端蔓延的儿童诊断中可用磁共振青争脉造影（magneticresonancevenography,MRV）,中央青争脉VTE的评估可以使用MRV、计算机断层扫描（ComPUtedtomographyzCT）或对比增强静脉造影22。3.2 PE在儿童可表现为胸痛、呼吸困难、咯血、心动过速、缺氧甚至休克及猝死23。临床表现多样但不具有特异性，患儿也可能存在DVT的临床征象。如果危重患儿心肺功能迅速恶化，特别是普通心肺并发症不能解释的低氧血症时,须注意除外PE的可能。Wells评分是在成人患者中应用较为广泛的评估PE发生的量表，其内容包括：DVT的临床表现（3分

8、），无替代诊断（3分）心率100次min（1.5分）,4周内有制动史或手术史（1.5分），之前发生过DVT或PE（1.5分），咯血（1分），恶性肿瘤（1分）。如果评分4分则不考虑诊断PE,并且Wells评分联合D-二聚体可以有效判断PE的发生24-25,但是在儿童患者中诊断的有效性很低25,所以Wells评分和D-二聚体测定可能对识别儿童PE帮助不大21,26。CT肺血管造影是诊断儿童PE的首选影像学方法27。3.3 儿童肾静脉血栓形成（renalveinthrombosis,RVT）多继发于肾病综合征和肾移植后28;也是新生儿期最常见的非导管相关VTE1在所有新生儿血栓栓塞事件中占比高达20

9、%29RVT起病隐匿,且没有肾相关症状。可表现为血尿、无尿、呕吐、低血容量、蛋白尿和血小板减少。3.4 门静脉血栓形成(POrtalveinthrombosis,PVT)新生儿PVT多与脐静脉置管和脓毒症相关，儿童可能会因肝移植、感染、脾切除、镰状细胞病、化疗或存在抗磷脂抗体而继发。可迅速引起急腹症症状，也可能症状隐匿，直至出现脾大或者继发于食管静脉曲张的消化道出血等慢性门静脉高压相关并发症。超声、CT或磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)、MRV可确诊30。3.5 颅内静脉窦血栓形成(Cerebralvenoussinusthrombosis,CVST)造成

10、儿童CVST的主要原因是血管或者血液的因素，不过脱水是突出的危险因素之一31。病因不同受累的静脉窦位置各异，临床表现多样但缺乏特异性，常有头痛、视力障碍、视乳头水肿、呕吐等颅高压表现，严重者可出现意识障碍或危及生命的脑疝。影像学检查尤其是MRV/磁共振动脉成像(magneticresonanceangiography,MRA)技术是诊断的重要手段，亚急性T1WI和T2WI典型的血栓异常高信号对诊断具有重要意义，MRV表现为脑静脉窦血流信号缺失或边缘模糊、不规则的低信号及静脉侧支形成。3.6 肠系膜静脉血栓形成急性期表现为持续数小时至数周不等、与腹部体征不相称的脐周绞痛，呈持续性钝痛，可伴有阵发

11、性加重，有恶心、呕吐。可出现腹部膨隆体征。患者常无腹膜炎征象,一旦肠管扩张进行性加重可出现肠缺血坏死、肠鸣音消失及压痛反跳痛等。最准确检查是MRV,紧急情况下可推荐计算机断层扫描静脉造影(ComPUtedtomographyvenographyzCTV)为初始筛查32。3.7 中心静脉导管(CentralVenoUSCatheter,CVC)相关血栓形成儿童导管相关性血栓是儿童VTE最常见的危险因素，占儿童VTE的50%80%33o症状性CVC相关的VTE的发生率仅为5%34lVTE通常表现是无症状或慢性症状，包括反复发生的CVC不通畅、CVC相关脓毒症以及胸部、背部、颈部和面部的皮肤出现明显

12、的侧支循环。症状性VTE起病急骤，症状包括相关肢体肿胀和变色、面部肿胀、乳糜胸和(或)上腔静脉综合征(特征为呼吸困难、头胀、颈静脉扩张及X线胸片提示纵隔增宽)。3.8 儿童及新生儿暴发性紫痛发病率呈双峰分布，新生儿及婴儿期和青春期为高峰35,以皮肤出血性梗死及弥漫性血管内凝血为特点，临床表现为急性进展的瘀斑，中央坏死,表面结黑色厚痂，周围绕以红斑或出血性大疱，伴有疼痛，皮损在24-48h内可进展为全层皮肤甚至更广泛的软组织坏死，远端肢体坏疽及其他系统脏器的严重损害36。4易栓症的诊断易栓症的诊断需结合病史、临床表现、实验室检查及易栓症相关筛查等明确。4.1 病史采集(1)根据易栓症的常见病因询

13、问既往有无基础疾病：如VTE病史、感染、手术、外伤、充血性心力衰竭、慢性呼吸系统疾病、自身免疫疾病、血液系统疾病及肿瘤等。另外，VTE的发生与年龄有关3,其年龄分布呈现双峰状态，新生儿、婴儿期以及青春期是VTE好发的高峰期，可能与这两个阶段好发的疾病类型及治疗手段有关7,需注意查找有无明确的获得性危险因素。(2)用药史及特殊治疗史：了解患者有无应用雌激素替代治疗、化疗、靶向药、免疫调节剂以及CVC等。(3)家族史：患者近亲有无VTE相关病史，父母有无近亲结婚、遗传性疾病等。4.2 一般实验室检查(1)常规检测：全血细胞分类及计数、网织红细胞技术及外周血涂片。尿常规、便常规、肝肾功能、血脂、乳酸

14、脱氢酶、血型、血糖、同型半胱氨酸等。(2)凝血指标：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、D-二聚体、纤维蛋白原/纤维蛋白原降解产物(FDP)、内外源性凝血因子水平、血管性血友病因子(VWF)水平。(3)遗传性易栓症的诊断：遗传性易栓症筛查的检测项目至少应包括凝血四项(PT、APTTsTT和Fib)、AT活性、PC活性、PS活性、空腹同型半胱氨酸水平,也可酌情行因子皿、IX、XI、XII活性水平检测等。存在抗凝蛋白活性下降的个体，有条件时应进行相关抗原水平的测定，明确抗性蛋白缺陷的分型，以及应用高通量测序基因诊断进行凝血因子VLeiden.凝血酶原G2020

15、1A基因检测。获得性易栓症的诊断：免疫指标如红细胞沉降率、C-反应蛋白、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗2-糖蛋白1(抗2-GPI)抗体，其他自身免疫性抗体及免疫球蛋白、补体水平、肿瘤标记物等。5遗传性易栓症筛查检测的指征及时机易栓症的病因筛查主要是建立在VTE的遗传学基础上。一旦确定病因，不仅可以确定潜在的复发风险，指导治疗持续时间，也有助于高危患者及一级亲属提供咨询进行血栓预防。但是易栓症的病因筛查费用昂贵，涉及项目繁杂，为了避免不必要的资源浪费，必须考虑易栓症筛查的适应证及时机。5.1 遗传性易栓症筛查检测的指征大多数儿科VTE见于有基础疾病的住院患儿或有诱发因素，如CVC、肿瘤、感染等，而

16、对于非诱发性的VTE最有可能发生遗传性易栓症，因此，对于CVC相关静脉血栓栓塞首次发作，不常规行易栓症检测37。对于非CVC相关静脉血栓栓塞症的患者中遗传性易栓症的患病率要比CVC相关VTE患者高，而发现强易栓症或几种易栓症时可能影响咨询或治疗持续时间38；复发性静脉血栓栓塞症，包括复发性CVC相关性VTE患者，更可能存在遗传性易栓症，因此推荐行易栓症检测11,38-39。有明确的VTE家族史、少见部位（如下腔静脉、肠系膜静脉及脑、肝、肾静脉等）的VTE.接受雌激素替代治疗的VTE.口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死以及新生儿、儿童暴发性紫瘢的患者作为遗传性易栓症的高危人群应行易栓症筛查1对于发生过VTE事件或缺血性脑