ASH高危多发性骨髓瘤患者的诊疗进展2023.docx

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1、ASH高危多发性骨髓瘤患者的诊疗进展2023多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性增殖性疾病，目前仍无法被治愈。MM具有高度异质性，其中高危多发性骨髓瘤(HRMM)生存期短、易进展、预后极差，已成为骨髓瘤治疗的重点和难点。第65届美国血液学会(ASH)年会已于12月9日-12日在美国圣迭戈以线上结合线下的方式召开，会议公布了最顶尖的血液学领域的研究进展，探讨了如何优化患者的管理和治疗、并改善患者的长期生存。本期精选了6篇关于HRMM的口头报告及壁报内容，展示了HRMM诊断分层以及免疫疗法的前沿进展。HRMM患者需探索更多诊断模型细化风险分层系统Oral881分析OPTIMUM/MUKnine试验

2、中UHiRNDMM患者接受强化治疗后早期复发(入组18个月内复发或死亡)的风险因素1英国伦敦癌症研究所MartinF.Kaiser博士团队分享了OPTIMUM/MUKnine研究相关的最新成果。来自英国39家医院的107例超高危(UHiR)新诊断患音NDMMX2HRCAs(4;14).t(4;16)、t(14;20),gain(1q),del(1p),del(17p)或SKY92高危或原发性浆细胞白血病(PPeL)患者被纳入OPTlMUM研究。治疗方案包括6个周期的达雷妥尤单抗联合环磷酰胺、硼替佐米、来那度胺及地塞米松（D-CVRdA秀导治疗序贯VASCT.6个周期的D-VRd（巩固1）和12

3、个周期的D-VR（巩固2）巩固治疗，和之后每月一次的D-R维持治疗直至疾病进展。中位随访51.5个月,所有患者均接受了超过44个月的治疗,其中23例（21%）患者出现早期复发，84例（79%）患者未出现早期复发。伴有3种HRCAs的7例患者中有5例（71.4%）出现早期复发,而只有2种HRCAs的50例患者中仅有7例（14%）出现早期复发;82例伴SKY92的高危患者中有20例（24.4%）出现早期复发，而24例伴SKY92标危患者中只有2例（8.3%）出现早期复发;对于仅伴有1种HRCA的患者,只有del（17p）的存在与早期复发相关（P=0.002）,如图1所示，伴del（17p）的16例

4、患者中有8例（50%）出现早期复发，然而，在这8例患者中，有7例（88%）同时伴有SKY92高危特征，这表明伴有del（17p）合并伴有SKY92高危特征的患者也更易出现早期复发。*HPp）IlKBBaiIIBaiSBIMIBNBIMNIIaHlq）aIISKY92RXXINMBKIKTnQiehttH7q2W92MoSCY92.noTnphit.noKL4/4UdvMUdmS三*M*WUMtepM图116例伴有del。7p）患者的早期复发情况缓解深度方面，如图2所示，在诱导结束（EOI）时具有微小残留病（MRD）结果的87例患者中，51%（44/87）达到MRD阴性；在4例伴有3种HRCAs

5、的患者中，仅1例（25%）在EOl时达到MRD阴性；在只有2种HRCAs的患者中，MRD阳性率为66%;此外，仅SKY92高危的大多数患者（62%）仍为MRD阳性。综上，强化诱导方案D-CVRd可使部分患者获得深度缓解，但是对于部分含UHiR因素:3HRCAS.SKY92高危或del（17p）伴有SKY92高危的患者，即使接受长期强化诱导和巩固治疗，早期复发的风险也会增加。该结果有助于早期识别适合最新一线治疗的患者，也证明综合分子诊断（包括基因表达风险分析）可支持临床治疗方案的选择。Nonnchme*vtfortoi17p),SKY92etcC图2诱导期结束及ASCT结束后患者MRD阳性率Po

6、ster3386PROMMIS研究：SKY92风险分层可有效预测NDMM预后情况2美国哈肯萨克大学医疗中心NoaBiran博士团队报道了一项通过SKY92基因表达谱（GEP）对251例NDMM患者进行分层评估的前瞻性、美国多中心临床研究。低危（LR）定义为SKY92标危且R-ISSI期，中危（IR）定义为SKY92标危且R-ISSII/III期、或SKY92高危与R-ISSI期，高危（HR）定义为SKY92高危且R-ISSII/III期。根据此分层定义,入组分析的LR患者、IR患者、HR患者分别为53例（27%）、96例（47%）、55例（26%）。结果显示，与R-ISS分期相比，SKY92与

7、R-ISS的联合分层方式可识别更多高危患者（27%vs11%）；如图3所示，与LR组相比，HR组的无进展生存期（PFS）（HR2.695%CI1.4-4.7zp=0.002）和总生存期（OS）（HR18.795%CI2.5-140zp=0.004）均显著缩短。综上该研究获得的结果与SKY92的回顾性验证一致,SKY92与R-ISS的联合可识别出更多高危患者，且高危患者的PFS和OS结果明显更差。进一步证实了SKY92可作为MM患者可靠的预后标志物。图3SKY92风险分层系统下LR/IR/HR患者的PFS（左）与OS（右）Oral664MGPP较FISH具有更强的风险分层能力并影响MM治疗决策3

8、英国Weatherall分子医学研究所的GauravAgarWal博士团队基于用于骨髓瘤特异性靶向测序的骨髓瘤基因计划检测组(MyelomaGenomeProjectPanelzMGPP)相比于荧光原位杂交(FISH)检测效果更高，但MGPP在NDMM的临床风险评估和治疗选择的作用尚不明确的背景，在英国开展了一项纳入55例NDMM患者的前瞻性多中心队列研究，比较了MGPP与FISH在基线风险分层和治疗意向中的作用。23例可评估的患者数据表明，在相同的骨髓(BM)样本中，MGPP相比FISH检出率更高(100%vs83%),且如图4所示，MGPP分辨率更高，可检测FISH遗漏的拷贝数异常(CNA

9、)。分层结果表明，MGPP将FISH定义为标危的9例(39%)患者重新归类为高危状态，重新分类的患者富集了FISH遗漏的具有预后意义的MYC易位、17p缺失、IP缺失及Iq增加的细胞遗传学异常。研究者对13%(FISH)和48%(MGPP)的高危患者进行了强化诱导治疗，对0%(FISH)和23%(MGPP)符合移植的患者进行了自体移植。综上,MGPP可作为FISH的一种强有力替代方案来影响风险分层结果和治疗决策。图4MGPP可检测FlSH遗漏的CNAD-KRd四药联合/CAR-T细胞疗法之于HRMM的治疗进展Oral207达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺以及地塞米松(D-KRd)诱导巩固联合

10、双次移植治疗HRNDMM:II期IFM201804研究最终结果4法国南特大学中心医院CyrilleTouzeau博士团队也分享了一项由法国骨髓瘤工作组(IFM)牵头的D-KRd四药诱导巩固联合双次移植治疗HRTENDMM患者的II期研究最新进展。HR定义为存在del(17p).t(4;14)和/或t(4J6)治疗方案包括D-KRd诱导治疗6个周期、自体造血干细胞移植(ASCT)、D-KRd巩固治疗4个周期、第二次ASCT和D-R维持治疗2年。此研究共纳入了来自11个IFM中心的50例NDMM患者，所有患者均伴有高危细胞遗传学异常(HRCA),其中20例(40%)伴del17p、26例(52%)

11、伴t(4;14)、10例(20%)伴t(4;16),另外4例(8%)患者伴有髓外疾病(EMD)。在数据分析截止时，有36例(72%)患者完成了第二次移植，治疗期间患者缓解深度不断加深，关健疗效结果如图5所示，维持治疗前的总缓解率(ORR)为100%,其中81%获得完全缓解(CR)o在可评估患者(33/36)中雒持治疗前微小残留病(MRD)阴性率(NGS,10-6)为94%oResponse Rates ClVsCR e% tea OCM O VGM MMRD negativity rates (NGS)e图511期IFM2018-04研究缓解率（左）及MRD阴性率（右）如图6所示,中位随访32

12、个月后，24个月PFS率为87%,24个月OS率为94%o安全性方面，D-KRd诱导/巩固治疗相关3-4级不良事件（5%的患者）主要为中性粒细胞减少症（44%）、贫血（22%）、血小板减少症（24%）和感染（14%）。综上，D-KRd诱导、巩固治疗联合双次移植在伴有HRCA的TENDMM患者中具有可行性，可使患者获得较高的MRD阴性率和PFS获益。图6 期IFM 2018-04研究入组患者的PFS （左）与OS （右）Poster4712接受IdeCabtageneVicleucel(ide-cel)治疗的HRMM患者的安全性和有效性结局：来自MD安德森癌症中心的经验5美国MD安德森癌症中心的

13、OrenPasvolsky博士团队分享了一项评估ide-cel对HRMM有效性和安全性影响的回顾性单中心研究结果。该研究纳入了在临床试验KarMMa-2KarMMa-3(25例)或标准治疗(SOC)(49例)中接受ide-cel治疗的共计74例MM患者，既往治疗线数的中位数为6(范围：1-18)。HR定义为至少具有以下一种特征：CART输注前伴有HRCAdel(17p).t(4;14)、t(4;16)、gainamp(1q).EMD.PCL和修订版国际分期系统(R-ISS)III期。截止分析时间，HR和标危(SR距在CAR-T输注后第30天和第3/6/9个月的缓解率或MRD阴性率方面无显著差异

14、；HR和SR组的6个月PFS率分别为64%和81%(p=0.11);6个月OS率分别为80%和90%(p=0.067)。综上，接受ide-cel治疗的HRMM患者的缓解率与SRMM患者大体相当。与SRMM患者相比,HRMM患者的PFS和OS在数值上更低，但未达到统计学显著差异。安全性方面，两组之间出现细胞因子释放综合征(CRS)以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的总体发生率无显著差异，但只有HRMM患者出现3级以上不良事件。(GcOI2F)作为HRTENDMM一线疗法的I期、开放性、单臂研究的最新结果6在上海长征医院杜鹃教授分享的该I期单臂研究中,入组TENDMM患者需满足年龄在

15、1870岁之间且具有以下一项或多项特征：R-ISS11III期；de，17pXt(4;14)、t(4;16)或amp(1qEMD;IgD/IgE亚型；LDH水平正常值上限；或符合mSMART3.0定义的任何高危。截至数据报告日期，共入组22例可评估患者，其中91%为R-ISSII/III期，55%伴有EMD,32%伴amp(1q),9%为IgD亚型。21例患者在输注前接受了2个周期的VRd诱导治疗，1例患者接受了1个周期的硼替佐米、表柔比星和地塞米松(PAD)和1个周期的VRd诱导治疗。在淋巴细胞清除化疗持续3天后，以1107kg(n=1).2105kg(n=4)或3105/kg(11=17)

16、3个齐IJ量水平(DL)单次输注GCOI2F。中位随访13.6个月，ORR为100%,严格意义的完全缓解(SCR)率为95.5%;所有可评估患者在第1个月时均达到MRD阴性，并在第6个月和第12个月评估时维持MRD阴性；中位缓解持续时间(DOR)和PFS未达到。安全性方面，未发生治疗相关3级CRS,未发生任何级别的ICANS,也未发生死亡。综上，与之前接受GC012F治疗的复发难治性(RR)MM队列一致7,该I期研究的初始数据表明，BCMA/CD19双靶点FasTCAR-T细胞GC012F在HRTENDMM患者中产生了深度.持久的缓解，所有剂量水平组均达到100%的MRD阴性率，且具有良好的安全性。总结