2023脐带间充质细胞治疗支气管肺发育不良的机制及临床应用进展.docx

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1、2023脐带间充质细胞治疗支气管肺发育不良的机制及临床应用进展摘要支气管肺发育不良是早产儿常见的呼吸系统并发症，重症患儿缺乏有效治疗手段,严重影响早产儿存活率和生存质量。间充质细胞移植是近年来支气管肺发育不良防治的热点研究方向，临床应用前景广阔。人脐带间充质细胞因易获取、安全性高等优点受到广泛关注，许多研究对其作用机制进行了深入探索。本文对脐带间充质细胞治疗支气管肺发育不良的作用机制、临床应用现状及未来发展方向等进行综述。支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)发病机制复杂，早产、高氧暴露、炎症、机械通气是主要高危因素，表现为肺损伤和修复失衡引起的肺泡简单

2、化、肺纤维化和肺血管发育障碍1o研究表明，高氧或炎症导致肺损伤后,间充质细胞(mesenchymalstromalcells,MSCs)可改善肺泡简单化和血管发育障碍，减轻肺纤维化，提高肺功能，缓解肺动脉高压2,3,4人脐带间充质细胞(humanumbilicalcord-derivedmesenchymalstromalcells,hllC-MSCs)容易提取、培养,可增殖和预存，适用于自体移植5o此外，与干细胞相比，MSCs具有更高的增殖率和更低的免疫原性，移植后成瘤风险低。hUC-MSCs可从脐带不同组织(脐静脉内皮、内皮下层、血管及其周围组织)中分离提取6o与其他来源MSCs(如骨髓、

3、脐血)比较，hUC-MSCs含量更丰富，增殖能力更强70hUC-MSCs为非造血类干细胞，表面不表达造血前体细胞的标志抗原CD34和人类白细胞11类抗原,不表达或低表达人类白细胞I类抗原，且可以通过分泌细胞因子抑制移植排异反应8z这些特性提高了hUC-MSCs临床应用的安全性。二、hUC-MSCs防治BPD的机制经典型BPD的主要病理学表现为气道损伤、炎症和肺实质纤维化，但随着产前糖皮质激素和产后肺表面活性物质的广泛应用，小胎龄、低体重早产儿存活增多；新型BPD呈现新的病理特点，表现为肺泡间隔减少、肺泡发育不良和肺血管发育障碍等，肺泡、毛细血管分布异常、弹性组织生成增加和间质增厚，进而导致肺内

4、气体交换面积减少、肺动脉高压等异常。以往认为，hUC-MSCs主要通过细胞定向分化进行组织修复，但近年来更多研究证实hUC-MSCs通过旁分泌功能发挥作用。hUC-MSCs的旁分泌物质包括外囊泡(extracellularvesicles,EVs)、微小RNAs干细胞因子等，其中直径30100nm的EVs称为外泌体9oEVs可能是MSCs发挥作用的主要成分10,mhC-MSCs-EVs分离提取技术现已成熟,在动物实验中可通过腹腔注射m气管滴注12等方式发挥作用。hUC-MSCs主要通过以下机制防治BPDo(一)促进肺泡化肺泡形成障碍是BPD发生的重要原因，MSC-EVs可能通过特定信号通路影响

5、肺泡上皮细胞转化。Willis等13研究显示使用MSC-EVs可显著改善与BPD相关的肺损伤评分和肺泡化障碍。SUCre等14研究发现，高氧暴露时肺组织Wnt-5a增加，同时发生肺泡化障碍和肺泡间隔增厚。在高氧肺损伤BPD大鼠模型中，原代肺泡2型上皮细胞(type2alveolarepithelialcells,AT2)向肺泡1型上皮细胞(type1alveolarepithelialcells,AT1)转化增多,Wnt-5a是AT2转化的关键因子10,111靶向干预Wnt-5a可能对BPD有潜在治疗作用。Ai等11研究通过腹腔注射hC-MSC-EVs干预高氧肺损伤模型，发现hC-MSC-EV

6、s可显著降低Wnt-5a表达水平，延迟AT2细胞转化，改善肺泡化障碍。(二)改善肺血管发育障碍肺微血管发育障碍是新型BPD的另一主要特征。血管内皮细胞能够促进肺泡上皮细胞增殖、成熟，驱动肺泡发育15血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)在肺中表达并促进内皮细胞生长和重塑，对MSCs在组织损伤、血管化障碍修复过程中的迁移模式起关键作用。VEGF与基质细胞衍生因子受体结合促进MSCs迁移和分化，刺激MSCs向炎症部位归巢5,16oYOU等12通过气管内注射hC-MSC-EVs,发现KUC-MSC-EVs可增强VEGF和磷酸化蛋白激酶B活性、抑制

7、PTEN基因表达，促进血管生成和修复，改善肺血管发育障碍，缓解肺动脉高压。Chaubey等17通过腹腔注射hUC-MSC-EVs,发现MSC-EVS能够显著改善BPD模型新生小鼠的肺动脉高压和右心室肥厚。()免疫调控和抗炎作用炎症反应和免疫紊乱是BPD的重要不良驱动因素。肺部有免疫调节作用的细胞主要有巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞。MSCS通过调控免疫细胞介导肺部免疫发挥抑制炎症反应的作用。巨噬细胞是调控肺部免疫反应的关键细胞，表型多样，参与BPD炎症反应的起始和消退过程19,200M1表型巨噬细胞分泌趋化因子CCL2、CCL7和白细胞介素6等促炎因子;M2表型巨噬细胞分泌Arg1、CD206

8、和CCL17等抑炎因子,在组织修复中起重要作用12z13oWillis等13研究发现hC-MSC-EVs能够调控巨噬细胞极化，抑制M1、促进M2表型分化，作用呈剂量依赖性。亦有研究认为，MSC-EVs通过转移自身线粒体至巨噬细胞内调控巨噬细胞21,22,或通过调整miRNA调节肺部炎症反应。除调控巨噬细胞外,hC-MSCs还能调控其他免疫细胞，如T细胞、自然杀伤细胞与MSCs共培养时增殖均受抑制，Y-干扰素等相关炎症因子表达减少23-24oMSCS还通过分泌蛋白分子发挥炎症调节作用，如MSCS分泌的肿瘤坏死因子-刺激基因-6蛋白(TNF-StimUIatedgene6protein,TSG-6

9、)是一种多功能蛋白，受促炎刺激分泌增加，可降低BPD小鼠促炎细胞因子肿瘤坏死因子怀口白细胞介素1的产生17LTSG-6还可与CD44结合,调控巨噬细胞极化，并抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞浸润25,发挥抗炎作用。(四)抗氧化作用高氧暴露诱发体内形成高活性氧自由基是BPD发病的关键介质260正常情况下细胞转录因子核因子E2相关因子2(Piuclearfactorerythroid2-relatedfactor2,NrF2）与其主要的负调节因子Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1协同形成分子效应器和传感器系统，维持细胞氧化-抗氧化平衡。MSC-EVs携带的miRNA能够激活NrF2,高表达过氧化氢

10、酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶,调节氧化-抗氧化平衡27,28l缓解氧自由基损伤。Zhao等29发现NrF2防御系统在hC-MSCs-Evs治疗急街市损伤模型小鼠中发挥抗氧化作用。此外，细胞在氧化应激和炎症状态下释放活性氧自由基,触发MSCs线粒体向受损细胞转移，通过减少线粒体活性氧自由基产生、降低电子转运链复合物活性，逆转细胞氧化应激，减轻细胞损伤90（五）改善肺纤维化肺纤维化是经典型BPD患儿的重要病理表现。在BPD高氧模型中，肿瘤坏死因子灌促炎细胞因子生成增加,促进转化生长因子卬（transforminggrowthfactor1,TGF-1）表达，进而激活TGF-0/Smad信

11、号通路,诱导肌成纤维细胞合成弹性蛋白等细胞外基质成分30,31,异常积累的细胞外基质阻碍正常肺泡发育，诱发肺纤维化，上述过程可以被MSC抑制。体外研究发现由hC-MSCs诱导分化的AT2,即hC-MSC-AT2,能减轻TGF-1诱导的小鼠肺上皮细胞凋亡，改善肺纤维化320在其他的肺纤维化模型中,MSC也显示出改善肺纤维化的作用Poletti33通过气管内移植hUC-MSCs,可改善博莱霉素诱导的肺纤维化。另有研究发现MSCS能够通过Wnt相关信号抑制TGF-B表达，进而改善肺纤维化34o目前已完成MSCs防治早产儿BPD的I期和11期临床研究35,36,37oAhn等36发表的11期临床研究，

12、初步证实了MSC气管内给药的安全性和可行性。检索https:dinicaltrials.gov/数据库（检索日期:2023-08-23）关于hC-MSCs移植治疗BPD的临床研究，目前有9项hC-MSCs临床干预BPD的研究正在开展，包括5项I期研究、1项U期研究和3项I/口期同时进行的研究。除临床试验外，尚有部分病例报道。2019年越南报道了4例重症BPD患儿静脉给予hC-MSCs治疗，间隔7d共使用两次，治疗后肺部纤维化改善，随访至出院后1年，所有患儿均明显好转，并脱离氧气支持38o四、未来研究方向旁分泌功能是hC-MSCs发挥治疗作用的主要途径。作为hC-MSCs治疗的替代,hUC-MS

13、Cs培养基或外泌体治疗是可行的J临床应用前景广阔。hC-MSCs防治BPD的机制和安全性正在逐步探索中，距离临床应用尚有距离。此外尽管大量研究证明hUC-MSCs移植可减轻肺损伤且MSCs在早产儿BPD治疗中I/U期临床试验未发现明显的短期不良反应35,39但尚缺乏hC-MSCs防治BPD的统一方案未来需进一步完善BPD预测模型、探索治疗时间窗和最佳治疗剂量等问题。五、总结随着小胎龄、低体重早产儿存活率的提高，BPD患儿的绝对数量不断增加,近年来,以细胞为基础的治疗方法为BPD防治带来新希望。hC-MSCs易获取，具有改善肺泡化、减轻肺血管发育障碍、调节肺部免疫、抑制肺部炎症、改善肺纤维化等作用，在前期动物、细胞以及临床研究的基础上，未来应进一步探索hC-MSCs的作用机制，为重症BPD患儿的救治提供新思路，提高超早产儿生存率和生存质量。引用本文引用本文：卜星河，高瑞伟.脐带间充质细胞治疗支气管肺发育不良的机制及临床应用进展J.中华新生儿科杂志(中英文)，2023,38(11):697-700.DOI:10.3760cma.j.issn.2096-2932.2023.11.015.