最新抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识(2022).docx

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1、最新抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识(2022)摘要药物引起的间质性肺病(DlLD)是抗肿瘤药物临床应用中常见的肺部不良反应之一。近年来，随着临床肿瘤学的快速发展，大量新型抗肿瘤药物获得批准上市并广泛应用于临床，抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病率也随之呈现逐年升高的趋势。DILD临床表现多样且缺乏特异性诊断标准，如果处理不当可导致治疗暂停或中断，甚至可危及患者生命。由中国临床肿瘤学、呼吸病学、影像学、药学、病理学和放疗领域的多位专家共同组成的抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会对抗肿瘤药物相关间质性肺病的诊治与管理进行多次研讨，最终达成抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识。共识内容

2、涵盖抗肿瘤药物相关间质性肺病的流行病学、发病机制、临床表现、诊断标准、治疗原则及多学科协作等多个方面，旨在提高临床医师对抗肿瘤药物相关间质性肺病的认识水平，规范临床诊治，倡导对肿瘤患者全方位、全周期的全程健康管理，从而改善患者预后及生活质量。【关键词】恶性肿瘤；药物引起的间质性肺病；抗肿瘤药物；诊断；治疗药物引起的肺损伤是药物在呼吸系统包括气道、肺实质、肺血管以及胸膜等部位出现的不良反应的总称。药物性肺损伤的临床表现和累及部位多种多样，其中最常见的药物性肺损伤是药物引起的间质性肺病(drug-inducedinterstitiallungdisease,DILD)o近年来，随着新型抗肿瘤药物的

3、不断涌现，如酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)x哺乳动物雷帕霉素靶标(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂、抗体药物偶联化合物(antibody-drugconjugate,ADC)及免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICI)等，抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病率呈逐年升高的趋势。然而，与药物性肝损伤和肾损伤相比，药物性肺损伤目前在临床上远未引起足够的重视。由于DILD临床表现多样且缺乏特异性的诊断方法，且很容易与肺部原发疾病以及肺部肿瘤进展、感染性疾病或其他系统疾病引起的肺部症状混淆

4、，临床上对DILD的误诊和漏诊时有发生。如果处理不当，可能导致治疗暂停或中断，严重者甚至危及患者生命。因此，肿瘤科医师正确认识、鉴别并及时处理抗肿瘤药物性肺损伤极其重要。在此，我们联合呼吸科、肿瘤科、影像科、病理科、放疗科及药学专家就DILD的诊断、治疗等方面展开讨论，并最终达成抗肿瘤药物相关间质性肺病管理共识，以供同行参考。一、流行病学1880年加拿大医师首次在尸检中发现过量海洛因可导致急性肺水肿，这是最早报道的与药物相关的肺部损伤。直到1972年国外学者才系统描述了20多种药物与肺部损伤的关系，此后，药物性肺损伤逐渐被认识和报道。目前已知有超过1300种药物与肺部疾病的发生有关，其中抗肿瘤

5、药物为导致间质性肺疾病的常见药物。化疗药物如博来霉素、环磷酰胺、甲氨蝶唆等，小分子靶向药物如TKI类（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）、mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司等），1Q类药物如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等以及近几年涌现的ADC类药物如恩美曲妥珠单抗、T-DXd等，均可导致不同程度的间质性肺病（表Do表1不同类别抗肿瘤药物所致间质性肺病的发生率（）抗肿瘤药物类别间质件肺病发生率化疗药物1.0-40.0TKI类药物7-0.45.3mTOR抑制剂“m3.054.0ICI类药物心0.9-3.6ADC类药物InM%1.9-15.8注：TKl:酪械酸激丽抑制剂；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶箧门

6、；靖【：免疫检查点抑制剂；ADC：抗体药物偶联化合物二、抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病机制抗肿瘤药物所致间质性肺病的发病机理尚未完全明确，目前认为可能的机制主要包括直接细胞不良反应作用和免疫介导的损伤。首先，细胞毒性药物可以直接损伤I型肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞或气道上皮细胞；其次，药物可作为半抗原或模仿宿主自身抗原来激活免疫细胞，从而引起一系列免疫反应。这两种机制可能受到多种宿主和环境因素的影响，包括年龄、肺部基础疾病、药物代谢或免疫相关基因的遗传易感性等，最终综合参与DILD的发病过程。三、临床表现不同类型抗肿瘤药物相关间质性肺病的疾病进程差异较大，可在用药后短时间内出现，如数日到数周

7、，也可缓慢发生，如用药后数月。DILD缺乏特异性的临床表现，轻症患者可无明显临床症状（一般通过影像学检查发现），随着病情进展，可能出现干咳、逐渐加重的劳力性呼吸困难，有些患者可出现乏力、发热、皮疹等全身症状。DILD亦缺乏特异性体征，可能的体征包括呼吸频率增快、口唇发绢等。肺部听诊通常正常，部分患者可闻及湿性啰音或Velcro啰音等。对既往有肺部基础疾病的患者，在使用抗肿瘤药物过程中，若出现原有呼吸系统症状和（或）体征加重，需排查DILDo四、辅助检查（一）影像学和病理学检查目前，不论是影像学检查还是血清学或病理学检查，对DILD的诊断均无特异性。尽管如此，影像学检查仍在诊断DILD中扮演着非

8、常重要的角色,尤其是胸部高分辨率CT（high-resolutioncomputedtomographyzHRCT）在评估肺部异常表现、病变范围及随诊观察等方面起着重要作用。DILD常见的影像学（图1）与病理学表现详见表2o图1药物引起的间质性肺病胸部高分辨率CT表现A：非特异性间质性肺炎样改变；B：机化性肺炎样改变；C：过敏性肺炎样改变；D：弥漫性肺泡损伤样改变表2Dlu）楮见影像学。病理学表现病变类中胸部HHCP表现病理学表现弥漫件IMl泡瓶饰（念性间质件W炎或急性呼吸窘迫综合征）样改变淮出期出现双儡广泛麻玻璃影和气腔实变;纤堆化阶段出现全引性支气管犷条.Mi容少肺泡腔NJ8透明般.11S

9、J脚泡上皮增生,肺泡间隔增至.疏松纤缰组织增生.但病理世现察到八有1：富透明IK的急性期或渗出期普通51间质性肺炎样改变BEjWe）胎成稣窝状、牵引性支气管扩依和牵引性细支气管扩张.可同时出现E玻璃影和细网状影致密纤维化；有纤堆母细胞灶;病变R斑片状分布.位于肺周边部及胸黑卜二M见正常Mf川织;伴或不伴肺好客变非特异性同质性肺炎样改变we*”双肺弥漫分布.中下脚为主.单廨玻璃彬和网格影为主.伴或不伴母拉性支气膏扩张好雄化成奸堆细胞处均匀分布.纤堆细胞妹不明显或不存在:Mi泡间隔与支气管JMHiI间隙内存在淋巴细胞构浆细胞机化件肺炎样改变【dMM支气管血管闷阳和（或周阳分布的多灶性风片状实变影.

10、可出现一反呆征”肺泡腔及邛吸性细支气膏内息肉样增生的纤缙母细胞及就液样Mfili唏酸性粒地腿性9炎样改变2729W4:单网或双州.依恃段性实变或济玻璃影；多呈一过性改变大tt酸性粒细胞充满肺泡腔.其中可能也含红细胞过敏性肺炎样改变Bd双肺除破册影、边界不清船的小叶中心结方.马赛克征象图支（管及其周阳肺川织出细阳件炎症及松散肉芽肿注：DlL1）：为物引起的同质性柿病;HRCT:高分那本CT1 .怀疑DlLD患者进行胸部CT检查的时间：对于应用抗肿瘤药物的患者，需密切关注其呼吸系统症状的变化，如果患者有新发的呼吸系统症状或原有症状加重且与抗肿瘤药物暴露之间存在时间关联时，需尽早进行胸部CT检查，建

11、议行HRCT检查。HRCT较常规胸片更为敏感（敏感度90%）且能更清晰显示肺间质的改变，故可用于早期发现肺间质受累，并帮助鉴别可能的药物相关性肺损伤与肿瘤进展、其他感染性疾病等。部分患者可能无明显呼吸系统症状，在常规的肿瘤随访检查中，如发现肺部新发病变，需引起充分的重视；如果该患者有抗肿瘤药物治疗史，需考虑到该肺部新发病变是否与抗肿瘤药物治疗相关。2 .胸部CT检查的频率：患者在使用可能引起DILD的抗肿瘤药物时，目前没有足够的证据支持需缩短胸部CT检查的间隔，因此，仍建议临床上在使用可能引起DILD的抗肿瘤药物前行胸部CT平扫检查，留取基线资料，后续按照常规肿瘤监测的频率进行影像学评估即可。

12、除肿瘤患者的常规影像学评估外，当患者出现呼吸系统症状，即使只是轻度症状，均需加以重视并建议尽早进行胸部HRCT检查。3 .DILD患者后续CT随访频率：DILD患者治疗后CT随访频率主要取决于DILD的病变类型。对于呼吸系统症状进行性加重的患者，建议适当提高HRCT检查的频率；对于以慢性纤维化病变为主要改变的DILD,可考虑每36个月进行1次HRCT检查。4 .气管镜检查：对于有抗肿瘤药物治疗史、出现呼吸系统症状且CT发现肺部新发病灶的患者，建议尽早进行气管镜检查。根据美国胸科学会和欧洲呼吸病学会(AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySocie

13、ty,ATS/ERS)的联合推荐，支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)虽然对DILD的确诊无明确价值，但有助于排除感染、肺泡出血或肿瘤等原发病，从而辅助呼吸道疾病的诊断、病情监测和预后判断故有条件的单位可行BALF细胞总数和分类计数检测。5 .肺组织病理活检：疑诊DILD患者是否应该进行肺组织病理活检取决于临床情况，如果患者的实验室检查和影像学表现不能明确特定的肺损伤类型，或者根据鉴别诊断不同,需要给予明显不同的治疗策略(如DILD与肺部感染或恶性肿瘤进展)，有些情况可能需要进行肺活检。对于高度怀疑肿瘤进展的患者，病理活检是非常重要的诊断依据。此外

14、，活检的病理类型可对后续药物治疗的疗效起到评估作用。（二）其他检查其他实验室检查包括血液学检查、血气分析、肺功能检查等，在DILD的诊断与鉴别诊断以及患者整体疾病状况的评估中可起到一定辅助作用（表3）。表3DlLD其他检查假览实验室检简述血液依科一-的液检测结果不健用于液新DHj）M在I）ILD的珍断而病理研究中可以起到辅助作用.血一悔杳包括CRP.LDiLKL*6和过政反应标志物的检测等血气分析动脉血气分析通常过括PHfrt.Pa）,.PaCO2.HCO,.BE等.是判断机体是否存在酸减平衡失蠲以及缺氧知缺班程度的可品指标肺功能检铿肺功能检出通常包括:用力肺活ttj-JII力肺活赫,最大呼气

15、中段情.忌秫活Iit、功能残气依、帏泡容情、汉化旗的弥散-2X化必一系.7”：），Fj，.5:中山功能口一阳常：小间51“，”.小对小/何立工也北，LlH活YH卜*注：川U）：药物引起的同质性肺病；ESR：红细胞沉降率；CRP：C-反应费内：U）Il:乱假脱班脾：KL-6：涎液化附徒抗原；pH：假就度；Pa。：动除机气分乐;PaCo2：动取血二代化碳分乐；HCoj:碳酸复根；BE：轲余碱五、诊断与鉴别诊断1 .多学科协作：抗肿瘤药物相关间质性肺病的诊断与管理是临床实践中重大的挑战，因肿瘤本身种类繁多，治疗药物亦是多种多样，且不同患者和不同药物在肺损伤的出现时间、药物累积剂量及临床表现等方面均存在差异，因此抗肿瘤药物相关间质性肺病情况非常复杂，在这种情况下，多学科协作管理显得尤为重要。在DILD的诊断、治疗与管理中，由肿瘤科、呼吸科、放射科、病理科医师和药剂师共同参与组成的多学科团队（multi-disciplinaryteamzMDT）通过审阅病历及对影像学或病理进行阅片讨论后给出诊断,可提高DILD诊断的准确性，特别是在HRCT和病理组织学类型不一致的患者中，MDT可提高DILD诊断的准确性。对于疑似DILD的患者，建议组织MDT对该类患者进行共同协作和管理。此外，经MDT讨论后考虑DILD可能性大时，激素治疗有效，亦可侧面支持DILD的诊断。MDT对于DILD的早期发