最新早期结直肠癌和癌前病变实验诊断技术中国专家共识.docx

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1、最新早期结直肠癌和癌前病变实验诊断技术中国专家共识摘要近年来我国结直肠癌发病率逐年上升，且出现年轻化趋势。结直肠癌是为数不多的采用适当筛查方法可以发现癌前病变或早期肿瘤，从而通过适宜临床干预降低发病率和病死率的恶性疾病。肠镜为公认的筛查金标准，但我国人口众多，医疗资源分布不均，无法成为大规模筛查手段。本文主要介绍了常用及近年来新的无创实验诊断技术，介绍了各项技术在结直肠癌早诊和癌前病变筛查方面的优缺点，旨在为个人、医疗机构以及政府相关部门选择检查方法和制定筛查策略提供参考。结直肠癌(colorectalcancer,CRC)是我国常见的恶，附中瘤之一。根据2019年国家癌症中心发布的中国恶性中

2、瘤流行情况分析报告显示，2015年度中国CRC新发38.8万例，死亡18.7万例，在全部恶性中瘤中居第3位，发病率高居世界第一。回顾我国近30年CRC的发病和死亡趋势，中国新增CRC患者发病率以年均4%8%左右的速度递增102019年天津统计数据显示肠癌发病率达38/10万，已接近发病率最高的肺癌。反观美国统计数据，从19912016年美国总体癌症病死率下降29%,其中CRC病死率下降了53%o2020年美国CRC统计报告显示美国CRC发病率和病死率从1985年开始持续下降,2000年后呈快速下降趋势。从2000至2016年，美国CRC整体发病率平均每年下降3.3%,病死率平均每年下降3%oC

3、RC是个长期的逐渐进展的过程，病因复杂，虽然我国CRC病例中约1/3的患者有遗传背景，但只有5%6%的患者可确诊为遗传性CRCz其余为散发性CRCo从病理类型看，我国CRC患者中管状腺癌的比例2010至2017年间从78.6%上升至93.4%2,剩余6.6%肠癌患者的病理类型较为复杂，包括黏液腺癌、印戒细胞癌、高级别神经内分泌癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、未分化癌等，目前尚无权威的实验室检查手段可以筛查。发病率最高的管状腺癌有比较明确的发展过程，大都经由腺瘤发展而来，由腺瘤-不典型增生-癌的演变过程大概要经过1015年这一时间窗为CRC的预防和早期诊断提供了有利的时机，也使得CRC成为为数不多的可以

4、通过筛查降低发病率和病死率的恶性M瘤。美国CRC发病率及病死率的下降，正是得益于有效早期筛查手段的应用和展开，尤其是内镜检查。从2000年到2018年美国50岁及以上人群的结肠镜普及率从20%升高到61%30在我国，虽然早在2012年国家就将城市癌症早诊早治项目正式纳入国家重大公共卫生专项，针对城市高发的5大癌症（肺癌、结直肠癌、上消化道癌、乳腺癌和肝癌）开展了危险因素调查、高危人群评估和癌症筛查，并在一些地方政府支持下对社区开展了教育动员和筛查。但目前我国50岁以上人群接受肠镜的比例仍然较低，来自2012-2015年城市癌症早诊早治项目CRC筛查数据显示,在全国16个省份的182927名风险

5、评估为CRC高风险的筛查对象中，也仅有25593名接受了结肠镜筛查，参与率仅为14.0%40肠镜检查无疑是CRC早筛、早诊的金标准，通过肠镜可以观察到肠壁黏膜的结构改变，并可直接镜下钳取组织进行病理确诊。但该方法具有侵入性，患者依从性差；而且肠镜检查需要患者提前进行肠道准备，若受检者肠道准备不充分或病变部位处于肠镜视野死角处，容易造成漏检。另外,还有肠道穿孔、感染等风险，筛查过程中镇静剂的副作用等也不适用于一些有心肺疾患及老年患者。更重要的是，我国现有的结直肠镜硬件设施及专科医生资源短缺，无法满足近2亿人的大规模筛查需求，因此在我国结直肠镜和病理检查更适合作为一种确诊工具。近年来非侵入性的CR

6、C诊断方法发展迅速，主要通过检测粪便或血液标本中与CRC发生相关的生物标志物，为CRC的无创筛查提供了可能5L在本共识中我们对实验室粪便及血液中CRC标志物主要检测技术进行了梳理以期为临床医师、体检医师、以及患者提供实验室检测技术选择参考。考虑到部分新技术由于面世未久，尚缺乏高证据等级数据支持，本共识仅纳入了已取得我国国家药品监督管理局认证的技术项目，并收集了其临床试验数据。应用于CRC筛查的实验室技术一、基于粪便的实验室筛查技术(一)粪便隐血检测技术粪便中出现潜血是CRC的征兆之一，在消化道恶性肿瘤患者中，早期约20%患者可出现潜血试验阳性，晚期患者的潜血阳性率可达到90%以上。粪便隐血试验

7、(fecaloccultbloodtests,FOBT)通过检查粪便中隐匿的红细胞、血红蛋白或转铁蛋白而确定有无消化道出血，是目前应用最为广泛、评价最多的CRC筛查方法,具有无创、价廉、检测便捷等优点。临床常用的粪便隐血试验按照方法主要有化学法和免疫法。1.化学法粪便隐血试验:化学法粪便隐血试验通过检测粪便中的亚铁血红素来确定消化系统有无出血。亚铁血红素是含铁血红蛋白的主要成分，具有过氧化物酶活性，可催化过氧化氢生成新生态氧，使试剂的色原底物产生有色化合物，显色者即为粪潜血试验阳性，根据显色颜色深浅与显色时间可大致判断粪便中血红蛋白含量。根据试剂底物色原的不同，化学法粪便隐血试验分为还原酚猷法

8、、联苯胺法、邻甲苯胺法、无色孔雀绿法、愈创木酯法、匹拉米洞法等。其中愈创木酯法(guaiacfecal-occultbloodtest,gFOBT)为比较常用的检测方法，被很多肠癌筛查指南所推荐。据综述文献报道，gFOBT对CRC的检测敏感度和特异度可分别达到12.9%79.4%和827%97.7%50Hewitson汇总分析了来自丹麦、瑞典、美国和英国四项大型随机临床研究超过320OOO名参与者的数据，结果显示使用gFOBT筛查后CRC发病率病死率分别下降20%和16%6,但gFOBT对晚期结直肠肿瘤的敏感度较差。为了解决这一问题,一些研究者建议筛查时采用高敏感度的gFOBTo所谓高敏感度g

9、FOBT是指降低gFOBT阳性阈值限，提升检测敏感度。但一项纳入约8000名受试者的大型筛选研究的结果显示gFOBT对癌症的敏感度为37%,降低gFOBT阈值限后的高敏感gFOBT对CRC检出敏感度增加至79%,但同时阳性检测的数量却增加了5倍以上7,即高敏gFOBT会在增加敏感度的同时降低特异度，导致阳性预测值下降，造成后期肠镜检查的资源浪费和筛查成本增加。化学法检测会受日常饮食中许多因素的影响(如红肉、维生素C等)，容易出现假阴性和假阳性结果。患者检测前3d内需禁食动物血、内脏及含叶绿素食物、及维生素C、铁剂、中药等药品，且一般需要进行连续3次独立的检测以获得更准确的结果，这也导致了受检者

10、依从性较低。此外，取样后要求及时送检检测(2h内)，如标本久置后可能会因PH变化或消化酶作用等影响检测结果。2 .免疫法粪便隐血试验(fecalimmunochemicaltest,FIT):FIT利用单克隆或多克隆抗体针对粪便中人血红蛋白抗原等血液成分检测肠道的出血情况，该技术可检测出粪便中较低浓度的球蛋白，不受饮食、药物和粪便中其他成分的干扰。一项包括113360名受试者的病例荟萃分析显示,FlT对于一般风险人群的CRC检测敏感度达至(J79%95%C1Q.690.86),特异度达到94%(95%CI,0.920.95)5o多个随机对照试验证明了FIT对于CRC的检测敏感度和特异度均高于g

11、FOBT80目前免疫法大便隐血检测主要有两类：一是定性FIT,多采用免疫层析技术为基础的胶体金试纸法；另一种是定量FIT,使用以免疫乳胶凝集反应和免疫比浊法检测为基础的自动定量检测仪进行检测。定性FIT的优势在于无需特殊仪器，甚至可作为便携式设备使用,但需要注意其测定阈值由制造商确定，致使不同制造商生产的试剂筛查阳性率亦有较大差异。定量FIT可提供每单位粪便中血红蛋白的浓度来量化消化道出血的程度，能够区别正常生理消化道出血和肿瘤相关出血以及出血的严重程度，所以理论上定量FIT检测可以协助医生作出更准确的判断。更重要的是定量FIT在操作上可实现自动化，可进行全程质量控制确保检测结果的准确性。但定

12、量FIT阈值限的确立是决定筛查敏感度、特异度、阳性预测值等的关键因素。在一篇纳入240万无症状人群参与者的Meta分析中，研究者的统计结果显示，当FlT阳性阈值设定为101020、2030和30gg时，FIT用于CRC检测的敏感度分别为66%、73%、69%和80%特异度分别为96%、96%、94%和91%；对晚期腺瘤检测的敏感度分别为19%、18%、21%和31%,特异度分别为97%、98%、96%和93%90可见随着阳性阈值降低，FIT对CRC和晚期腺瘤的检测敏感度显著增高,检测特异度降低。所以定量Frr阈值限的确定最好由各个实验室根据地区发病率，后续筛查成本等多种因素调整确定以平衡Frr

13、检测的敏感度和特异度1003 .粪便转铁蛋白试验(transferrin,Tf):Tf主要存在于血浆中，由嗜酸性粒细胞释放，负责运载由消化道吸收的铁和红细胞破坏后释放的铁。健康状态下，消化道几乎不存在转铁蛋白；但当消化道有出血时，粪便中出现大量的转铁蛋白。与血红蛋白不同的是，转铁蛋白受消化酶和细菌的影响较小，稳定性和敏感度均高于血红蛋白检测。在消化道出血，包括癌症筛查时，转铁蛋白较FIT更稳定、敏感度更高。临床上常和FIT联合实验，作为诊断消化道出血的诊断指标。研究表明，粪便隐血试验和Tf联合检测大肠癌、癌前病变和大肠息肉阳性率分别为100%、2.5%和90%110但需注意的是转铁蛋白为负向急

14、性时相反应蛋白，在急性时相反应中往往降低。因此在炎症、创伤、感染等各种以炎性反应为主的疾病中，转铁蛋白含量下降可能会导致转铁蛋白试验检测出现假阴性。上述几种粪便隐血检测均具有无创、易操作和相对成本低廉的特点，为世界各国大肠癌筛查的首选方法，尤其是gFOBT和FIT法。一般而言，上消化道出血时gFOBT阳性率高,下消化道出血时FIT比gFOBT敏感度高。这是由于血红蛋白受胃内各种消化酶的作用以及肠道内细菌的分解会出现变性，可导致其免疫原性减弱或消失而出现假阴性结果。故FIT主要检测下消化道出血，上消化道出血有40%50%不能检出。需要强调的是粪便隐血试验本质上是检测消化道出血，要求检测时肿瘤必须

15、伴随出血，对间歇性出血的肿瘤不可避免地会出现漏诊，对很少出血的结肠息肉敏感度也较低，而对于其他造成消化道出血的常见良性疾病也容易产生误判。共识1:粪便隐血试验可通过识别癌性病变降低CRC病死率，但在减少CRC发病率方面作用有限。如粪便隐血试验持续阳性，应该高度怀疑结肠肿瘤可能，并进一步行肠镜检查，以明确病变性质。粪便隐血试验成本低廉，适合大规模人群结直肠肠癌筛查，尤其对于医疗资源不均衡、人口众多的中国，该方法仍然是CRC大规模筛查最好的选择。（二）粪便核酸检测粪便核酸检测是目前诊断结直肠肿瘤的最前沿技术，其生物学基础是细胞脱落现象的持续存在。正常成人每天都会有上皮细胞脱落至肠腔，并随粪便排出体

16、外，而CRC肿瘤细胞由于快速分裂和对基底膜黏附性降低等因素，会持续不断地脱落到肠腔中，从而可以从粪便中提纯和分析肠道肿瘤脱落细胞的基因成分并以此判断肠道肿瘤的发生情况1201.粪便DNA检测(StoolDNATest,sDNA):粪便DNA检测主要测定肠道脱落细胞中某些特定DNA位点突变和表观遗传生物标志物的异常改变，具有无创、便捷、精准等优点，目前国内外均已有成熟产品上市。CoIoguardTM是全球第一款获美国FDA批准的粪便DNA检测试剂盒,主要检测粪便中的KRAS突变、NDRG4和BMP3基因甲基化。来自美国和加拿大90个临床中心、9989例有效数据的多中心临床试验数据表明，CoIoguardTM与FIT相比，具有更高的灵敏性(92.3%vs.73.8%),但其特异度略低(86.6%vs.94.9%值得一提的是CoIoguardTM在检测晚期癌前病变方面具有更高的敏感度,可检出42%进展期腺瘤和有意义的锯齿状病