最新心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识.docx

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1、最新心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识心肌肌钙蛋白是心肌细胞损伤特异性标志物，是急性冠脉综合征诊断、危险分层、治疗和预后判断的首选生物标志物。本共识从检验和临床两个视角阐述了肌钙蛋白的最新进展和国内现阶段应用要求。包括心肌肌钙蛋白检测性能标准及分类定义、性能验证和质量控制要求、结果报告规范化、检测影响因素和标准化，并给出了适合不同敏感度肌钙蛋白检测方法的急性心肌梗死诊断和鉴别诊断流程，以及不同临床应用场景下的肌钙蛋白结果的解读。本共识强调检验和临床在肌钙蛋白应用中缺一不可，只有两方面深入沟通才能发挥肌钙蛋白的最大应用价值。心肌肌钙蛋白（CTn）的临床应用从根本上改变了急性冠脉综合征（

2、ACS）诊断、预后判断、治疗和危险分层方向的格局，其对急性心肌梗死（AMI）的诊断被相关国际指南列为I级a类推荐。随着肌钙蛋白检测敏感性的不断提高,即高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）的检测在临床实验室的广泛开展，导致部分非冠状动脉缺血事件引起肌钙蛋白升高的检出率大大提高，由此引发的临床困惑时有发生。同时，临床诊疗流程中对CTn报告时间要求越来越短（20min内），有更多的肌钙蛋白检测方法以即时检测（POCT）为主被临床关注和使用，导致不同方法间检测质量（特别是检测敏感性）和方法间可比性存在很大差异。如何平衡检测敏感性和出报告速度的关系？如何面对检测敏感性提高所带来的临床应用新局面？如何根据使用

3、医院的临床实际选择最适合的检测方法？如何使检验与临床了解自己所使用检测手段的优势与不足？如何保证肌钙蛋白的日常检验质量？针对这些问题，中国医师协会检验医师分会心血管专家委员会起草了本共识，其中的建议内容为专家委员会经过讨论后推荐的要点。一、CTn病理生理机制肌钙蛋白(Tn)是一种异三聚体复合物，包含TnCxTnTxTnI三个亚基，在骨骼肌和心肌均有表达，是肌肉兴奋收缩耦联中重要的结构蛋白。心肌细胞中心肌肌钙蛋白1(CTnl)和心肌肌钙蛋白T(CTnT)由单独基因编码，与骨骼肌细胞中的STm和STnT完全不同。出生后09个月内慢速骨骼肌TnI与心肌TnI共同在心脏表达，随后心肌细胞只表达cTnI

4、o大部分cTn结合在细肌丝上构成心肌细胞骨架，仅2%8%为游离形式存在于细胞质中。当心肌细胞坏死、凋亡、更新、细胞膜通透性改变以及膜泡形成时，肌钙蛋白被释放入血,并被足够敏感的方法检测到10心肌梗死发生后，外周循环中最主要的形式是游离CTnLcTnTxcTnl-cTnC复合物，以及全分子量和低分子量CTnT-CTnI-CTnC三聚体。释放后，循环中的cTn被降解、片段化并经肾脏清除。肾功能损伤会影响其血中清除速度，特别是分子量略大的cTnToCTnT会在心肌梗死后快速达峰,随后缓慢降低2o下降过程中(第45天)，由于含CTnT的相关片段的进一步酶解而出现轻度二次升高，称为双峰现象。【推荐意见1

5、(1)CTnI和CTnT特异地表达于心肌细胞中，心肌损伤或坏死时以单体和复合物等多种形式释放到外周血，是心肌损伤的生物标志物,两者在AMI诊断中具有同等价值。(2)hs-cTn检测技术可检出从心肌细胞胞浆内释放至外周循环血中的少量游离CTno二、CTn检测性能标准及检测方法分类定义1987、1989年报道的使用放射免疫方法检测cTnl/T,当时其最低检出限仅为10ng/ml,检测时间需要2d.从20世纪90年代初至今,cTn检测技术经历了数次革新，至2018年，市场上广泛应用的化学发光检测系统检测敏感性已提高1OOo多倍最快的上机检测时间已在Iomin内30近几年，涌现出许多CTn检测系统，但

6、其检验质量，特别是检测敏感性及低值检测稳定性方面良莠不齐，需引起高度关注。临床实验室及临床科室应引进性能良好、质量可控、能很好满足临床不同需要的检测系统。hs-cTn的优点是在检测线性范围低值区精密度良好。体现检测性能关键指标包括空白限(LoB1检出限(LoDX定量检出限(L。Ql第99百分位值参考上限(99thURL)及该浓度下CV等,这些指标对判断相关CTn检测试剂性能至关重要。止匕外，采用对应浓度下的日常质控，以及定期规范保养检测系统对保证CTn检测性能同样重要。心肌肌钙蛋白检测方法性能特征相关的定义1 .LoB:指检测系统重复检测不含CTn的空白样本时的背景检测值，即检测噪音用多次重复

7、检测空白样本结果的第95百分位值表示4,5O2 .LoD:指检测系统在95%的情况下能检测到的最低CTn浓度，此处的CV较大，准确性较低4,5O3 .LoQ:指检测系统能准确检测到的最低CTn浓度,通常指CV为20%情况下检测到的CTn浓度4,5O4 .CV:指检测系统重复检测某CTn浓度时标准差与均值的比值。CV越小，检测精密度越好，越能观察到CTn水平的小幅变化。5.99thURL:指将表观健康人的CTn浓度值从小至大排列，处于第99位（具体为第99位与第100位的均值粕CTn浓度值称为表观健康人第99百分位值。由于CTn是一个连续变量，不存在完全区分正常和心肌梗死的单一切点值，因此将表观

8、健康人99thURL作为公认的医学决定限，以前的目的是减少假阳性率，现在是要早期发现AMI和能发现（检出）微小的AML这必将缩小AMI临床诊断与病理学诊断间的差距，有利于临床提前干预，使患者获益4o现阶段根据检测性能将CTn检测方法大致分为两类：即高敏和普通，后者包括绝大部分POCT检测方法（图2I两类检测方法的主要区别是：第99百分位值处总CV和健康人群中能检出超过LoD的比例。（1）hs-cTn检测法：检测性能要求：在不少于50%的健康男性和女性人群中均能够稳定可靠地检测到CTn,并且CTn浓度等于或高于LoD;在性别特异性99thURL浓度下的总CV10%（2）普通心肌肌钙蛋白（con-

9、cTn）检测法：检测性能要求：在20%50%健康人群中能够检测到CTn,并且CTn浓度等于或高于LoD;99thURL浓度下的总CV10%（由于检测敏感性不够，故不具备分设男女99thURL的能力）为指南可接受，总CV20%为临床可接受。（3）POCT心肌肌钙蛋白检测法（POCT-cTn）:POCT主要特点是及时、即地，且可由非检验专业人员操作。需注意绝大多数POCT-cTn在正常人群中检出率都非常低，且99thURL浓度下的CV较大。根据2018版AMI通用定义，20%的cTn水平变化是鉴别急性和慢性心肌损伤的关键，因此99thURL浓度下的总CV20%为临床可接受，如果CV20%贝!J不可

10、接受（容易造成假阴性或假阳性国际临床化学和检验医学联合会（IFeC）心脏生物标志物应用工作组（TF-CB）建议,对于hs-cTn试剂,将LoD作为最低可报告限。hs-cTn可实现对LoD至第99百分位值区间浓度下样本的可靠检测，因而临床实用性增加6o临床应用前,实验室应验证hs-cTn测定的LoB.LoDxLoQ和99thURL的CV,并不断向临床讲解这些指标的意义，帮助临床医师提高解读这些浓度较低CTn结果的能力。临床医师应了解不同hs-cTn检测方法均会有不同的最低报告限，如果仅仅依据阴性检测结果作为排除诊断的依据是不可靠的。据粗略统计，国内目前hs-cTn.con-cTn和POCT-cT

11、n使用率分别约为31%、69%和49%7l80【推荐意见2（1）hs-cTn检测方法应当满足在超过50%健康男性和女性人群外周血中均能够稳定地检测到CTn,且检测的结果等于或高于检出限，同时第99百分位浓度下CV10%,否则为con-cTn检测方法。（2）con-cTn要求在20%50%健康人群外周血中能够稳定地检测到CTn,同时第99百分位浓度下CV值20%时，为临床可接受。hs-cTn和con-cTn检测的均为CTn,差异在于检测系统灵敏性，而不是被测物质。三、肌钙蛋白检测性能验证要求1 .评估检测限：LOD和LOQ是用于早期快速排除AMI诊断的重要指标，各种CTn检测开展前应依据EP-1

12、7文件标准评估或验证LoD以及20%或10%）CV0）LoQ02 .评估精密度：评价检测方法99thURL附近的总CV是判断方法学是否符合指南或临床可接受的必要标准。验证过程中需要考虑不同类型采血管对结果的影响。对于能检测全血的POCT-cTn,应分别对全血和血浆（或血清）的检测性能进行验证。3 .评估99thURL及正常人检出率：判断检测方法敏感性分类的标准之一是表观健康人群的检出率，同时99thURL是诊断心肌损伤和AMI的必要条件，有条件的实验室可根据要求建立99thURLz或采用20例符合要求的样本进行验证。有证据表明，hs-cTn检测的99thURL医学决定水平会随时间漂移，与试剂批

13、次改变、校准品批次变化、定期仪器维护流程、仪器与仪器之间的变异性以及仪器老化和故障有关。这些变量引起的浓度变化可能会被忽视，导致临床误诊、漏诊或处置不当。4.评估方法学一致性和临床诊断能力：不建议同一医疗机构同时开展多种方法的CTn检测。如同时开展hs-cTn和POCT-cTn检测，则要对POCT诊断AMI的灵敏度进行临床评估，能否满足临床早期诊断及危险分层的需要。一些实验室为满足出报告时间，要求先行POCT-cTn检测,然后相同的样本送中心实验室，采用更敏感平台检测。这种以中心实验室结果作为基础值（代替POCT的检测结果）是一种可以接受的做法，但判断增量变化（即第2份标本的CTn检测结果与第

14、1份标本CTn检测结果的差值）只能使用同一个仪器的检测结果进行计算。2015年国标WS/T462-2015中提到，采用POCT检测时，应采用定量分析方法。POCT检测结果与中心实验室检测方法之间的偏倚应20%90【推荐意见3（1）临床实验室应该至少验证LoDxLoQx99thURL以及附近浓度下的总CV。每年至少验证1次也可以根据需要增加次数。（2）引进POCT检测系统时，应评估LoD和99thURL浓度下CV值等性能参数。（3）临床诊断性能评价也十分重要，有条件的实验室应开展。四、CTn实验室检测的室内质控与室间质评第4版全球通用AMI定义中将CTn高于99thURL作为诊断心肌损伤的必要标

15、准,因此对于所有敏感性CTn检测均应特别关注99thURL浓度下的质控10L对于hs-cTn,其LoD和LoQ是作为AMI或预后评估阴性排除的最重要截断值（CUt-Off值），也是hs-cTn性能的根本体现m但是，大多数实验室缺少日常对于氐值的质量控制。根据2018年美国临床化学学会（AACC）与国际临床化学和检验医学联盟心脏生物标志物临床应用专家组联合建议如下6o（一）室内质控对于hs-cTn检测，临床实验室应该每天至少检测3种浓度的质控物各1次，单位为ng/L,小数点后保留1位小数。（1）浓度1:介于LOD和最低的性别特异性99thURL之间的浓度体现hs-cTn价值的重要浓度范围）,现在

16、国际专业质控物生产公司已有针对不同厂家hs-cTn这一浓度范围的专门质控物，使用科室应努力加强这一区间的质量监控，CV应符合厂家声明；（2）浓度2:浓度稍高于较高性SU特异性的99thURLz但不要超过URL的20%,CV应10%;（3）浓度3:可报告结果的最高浓度或实验室可见的最高样本数值（例如数倍于第99百分位值），CV应10%o对于con-cTn及POCT-cTn检测临床实验室应该每天至少检测两种浓度的质控物1次，单位为ng/ml或gL,小数点后保留3位小数，CV应20%o（1）浓度1:接近99thURL（总体20%以内）；（2）浓度2:可报告结果的最高浓度或实验室可见的最高样本数值（例如数倍于99thURLI高水平质控物的具体浓度取决于各个医院所服务的患者种类。例如，对于冠状动脉旁路移植术患者而言，10倍的99thURL浓度可能是高水平质控物的合