最新儿童慢性髓细胞性白血病诊疗专家共识.docx

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1、最新儿童慢性髓细胞性白血病诊疗专家共识慢性髓细胞性白血病(chronicmyelogenousleukemia,CML)常称为慢性粒细胞白血病，特征是染色体t(9;22)(q34;q11)形成费城(Philadelphia,Ph)染色体和BCR-ABLI融合基因。儿童CML是一种罕见疾病，全球年发病率为(0.61.2)/100万，发病率与年龄呈正相关，在15岁儿童中，CML占白血病的2%3%,在1519岁青少年中，CML占白血病的9%,全部CML患儿中男女发病比例为1.34：1o与成人CML相比，儿童CML侵袭性更强，如白细胞计数更高、血小板计数更高、巨脾比例及初诊时为CML加速期(CMLac

2、celeratedphasezCML-AP)、CML急变期(CMLblastphase,CML-BP)的比例更高,更易形成P190融合蛋白，且儿童CML-BP以急性淋巴细胞白血病急性变(急淋变)更多见MS。由于儿童CML发病率低，缺乏大型临床试验数据，目前尚无针对儿童CML的循证治疗建议，临床诊治基本遵循成人CML指南。但鉴于儿童CML与成人CML在生物学特性、临床特点及长期预后方面存在一定差异，成人CML指南并不完全适用于儿童。为方便儿童血液肿瘤医生的临床实践z促进诊疗规范化根据欧洲白血病网(EuropeanLeukemiaNetzELN)、美国国家综合癌症网络(NationalCompre

3、hensiveCancerNetwork,NCCN)、美国儿童肿瘤学小组CML工作组推荐和中国儿童CML研究数据，并结合中国的实际情况，中国医师协会血液科医师分会、中华医学会儿科学分会血液学组组织专家讨论后制定本共识。一、诊断及监测1 .诊断：根据临床表现、体征、血液和（或）骨髓中出现Ph染色体阳性细胞和（或）BCR-ABLI融合基因阳性，即可确定CML的诊断。儿童CML的临床表现不特异，部分患儿无症状，常在体检或因其他原因检验血细胞计数时发现白细胞和中性粒细胞异常增高，有症状者多表现为不同程度的疲劳、头晕、腹痛、腹胀、发热、感染、出血、骨痛以及其他非特异性症状。结合中国实际情况，在考虑和诊断

4、CML时本共识建议完善检查以下项目：（1）常规检查项目：病史采集和体格检查（肝、脾、淋巴结大小）、身高、体重、Tanner分期、血常规、白细胞分类、外周血BCR-ABLI定性和（或）定量反转录PCR（reversetranscription-PCR,RT-PCR）（采用国际标准化）、骨髓穿刺形态学和染色体核型（显带法）、心脏功能评估（超声心动图、心肌酶、心电图）、生化（肝功能、肾功能、糖脂代谢、钙磷代谢、电解质）、甲状腺功能、骨密度、骨龄X线片、性激素等。（2）必要时检查项目：骨髓流式细胞学检查、骨髓活检、淋巴结活检等。2 .诊断分期：儿童CML自然病程包括CML慢性期（CMLchronicp

5、hase,CML-CP）xCML-AP及CML-BPoELNsM.D.安德森癌症中心（M.D.AndersonCancerCenter,MDACC）及世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）2016诊断分期标准见表3 。尚无明确数据判断3种分期定义的优劣，本共识建议选用ELN标准。国际儿童和青少年CML注册协会的数据显示，按ELN分期标准，儿童CML-CP约占92%、CML-AP约占8%、CML-BP约占1%。表IELN、MDACC及WHo2016定义的CML分期标准标准慢性期加速期(符合至少1项指标)急变期(符合至少1项指标)EL(1)骨髓和(或)(1)骨髓和(

6、或)外周血原始细胞(1)骨髓N外周血原始细胞15%29%和(或)15%(2)骨髓和(或)外周血原始细胞外周血原(2)未因)速+早幼细胞30%始细胞3期、急变期标准(3)外周血嗜碱粒细胞20%0%(4方治疗无关的持续血小板计数(2)髓外降低(100109L)原始细胞(5)治疗中，Ph染色体阳性细胞浸润(除出现主要途径附加染色体异常，包脾脏外)括+Ph、+8、i(17q)x19MD(1)骨髓和(或)(1)骨髓和(或)外周血原始细胞(1)骨髓AC外周血原始细胞15%29%和(或)C15%(2)骨髓和(或)外周血原始细胞外周血原(2)未达加速+早幼细胞30%始细胞3期、急变期标准(3)外周血嗜碱粒细胞

7、20%0%(4月治疗无关的持续血小板计数降低(100109L)(5)Ph染色体阳性细胞中的克隆染色体异常(2)髓外原始细胞浸润(除脾脏外)WHO2016(1)骨髓和(或)外周血原始细胞10%(2)未达加速期、急变期标准(1)骨髓和(或)外周血原始细胞10%19%(2)外周血嗜碱粒细胞20%(3/t治疗无反应或非治疗引起的持续血小板计数降低(10001OVL)(4台疗无法控制的进行性脾脏增大和(或)白细胞计数增高(5)初诊时，Ph染色体阳性细胞携带主要途径附加染色体异常(包括+Ph、+8、i(17q)、+19)及3q26.2异常、复杂染色体核型)；治疗中Ph染色体阳性细胞出现任何新的附加染色体异

8、常(1)骨髓和(或)外周血原始细胞20%(2)髓外原始细胞浸润(除脾脏外)注：ELN为欧洲白血病网；MDACC为M.D.安德森癌症中心；WHO为世界卫生组织；CML为慢性髓细胞性白血病；Ph染色体为费城染色体3.预后评分系统：建议以欧洲治疗与预后研究(EuropeanTreatmentandOutcomeStudy,EUTOS)长期生存评分(EUTOSlongtermSUrViVaI,ELTS)对CML患儿进行预后评分。ELTS计算公式为:0.0025(年龄/10)3+0.0615脾脏大小+0.1052原始细胞+0.4104(血小板计数/1000)。5,其中血小板计数单位为x109l,年龄单位

9、为岁，脾脏大小指肋下厘米数，原始细胞指外周血分类中原始细胞百分数，所有数据应在任何CML相关治疗开始前获得。评分1.5680为低危，评分1.5680-2.2185为中危，评分2.2185为高危。二、治疗及治疗反应(一)羟基眼如临床高度怀疑CML1在等待BCR-ABLI融合基因结果前，如患儿有高白细胞血症(白细胞计数100x109/L),可短期使用羟基服，用量为2040mg(kgd),分23次服用，以降低白细胞数量,待诊断明确后，可停用羟基服并换用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)o(=)TKI目前在中国获批可用于儿童CML的有一代TKI伊马替尼和二代TK

10、I尼洛替尼，二代TKI达沙替尼虽在中国没有获批，但在欧美国家已经获批用于CML患儿的治疗，二代TKI博舒替尼和三代TKI普纳替尼在国外处于儿童CML的临床试验阶段。1 .初诊CML-CP患儿的初始治疗：应根据ELTS风险分层选择药物。对于低危患儿，一线首选伊马替尼治疗，初始剂量为260340mg（m2d）（总剂量600mg/d）1114-15对于中、高危患儿，可选用伊马替尼，用法同低危患儿，此外，也可借鉴成人二代TKI一线治疗的经验选用二代TKI作为中、高危CML患儿的一线治疗药物，其中尼洛替尼剂量为230mg（m二次），每12小时1次（单次剂量300mg）z达沙替尼剂量为60mg（m2d）（

11、总剂量100mg/d）。伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼的药物剂型为薄膜包衣片剂或胶囊剂型，因此对于不能吞服片剂或胶囊的CML患儿，可选择口服临时混悬液的方法，如服用伊马替尼或达沙替尼时，可用苹果汁溶解药物并立即服下。服用尼洛替尼时，可打开胶囊，用苹果酱溶解内容物，空腹时服下。Castagnetti等及MiIIot等报道CML患儿接受一线伊马替尼治疗的5年无进展生存率（progressionfreesurvivalzPFS）为92%z5年总生存率（overallSUrViVaI,OS）为97%oCai等发表的单中心数据显示一线伊马替尼治疗CML患儿的5年OS和无事件生存豕eventfreeSUrV

12、iVal,EFS）分另!J为95.5%和88.9%。Shao等报道在3、6个月时达最佳反应的CML患儿，在12个月时获得了更高的主要分子学反应(majormolecularresponsezMMR)率和完全细胞遗传学反应(completecytogeneticresponse,CCyR)率以及4年EFSoDou等发表的多中心回顾性研究显示，我国接受一线伊马替尼治疗的CML患儿比成年患者累积获得CCyR以及分子学反应(molecularresponse,MR)4.5的比例更高。在成人CML患者的随机对照研究中，相对于标准伊马替尼一线治疗，二代TKI一线治疗可更快地获得更深的分子学反应，减少疾病进

13、展。目前尚罕见在CML患儿中比较伊马替尼与二代TKI一线治疗的随机对照研究，但有研究显示，以二代TKI作为一线治疗的CML患儿获得的分子学反应率与成人相当。一线使用二代TKI的CML患儿更少发生疾病进展。2 .CML-CP治疗反应评估及干预：CML患儿接受TKI治疗过程中的治疗反应评估包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析，及时评估治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。推荐在TKI治疗期间监测如下指标：(1)通过全血细胞计数和外周血分类监测血液学反应，每12周1次，直至确认达完全血液学反应(completehematologicalresponse,CHR);随后每

14、3个月1次。(2)通过传统染色体显带(G显带或R显带)技术、荧光原位杂交技术(fluorescenceinsituhybridizationfFISH)监测细胞遗传学反应初诊时及TKI治疗3、6、12个月各进行1次直至获得CCyR;此外在出现TKI治疗失败、疾病进展时也应及时监测。(3)通过定量RT-PCR监测分子学反应（BCR-ABLI水平以国际标准化表示），每3个月1次，达到稳定MMR后每36个月1次。（4）当出现TKl治疗失败、疾病进展时，需通过Sanger测序或二代测序（nextgenerationsequencing,NGS）进行ABL1激酶区突变检测。TKI治疗期间，可参考ELN2

15、020和NCCN的成人CML的疗效评估标准进行治疗反应的评估，并结合患儿耐受性，随时调整治疗方案（表2,3）o表2CML-CP患儿接受TKI治疗反应的定义治疗反应定义血液学反应CHR需满足以下5条：血小板计数450109/l；白细胞计数10x109l；嗜碱粒细胞5%;外周血中无髓性不成熟细胞；无疾病相关症状、体征，可触及的脾肿大消失细胞遗传学反应CCyRPh染色体阳性细胞0%PCyRPh染色体阳性细胞1%35%mCyRPh染色体阳性细胞36%65%miniCyRPh染色体阳性细胞66%95%无细胞遗传学反应Ph染色体阳性细胞95%分子学反应MMRBCR-ABLIis0.1%（ABL1转录本10OOO）MR4BCR-ABLIIS0.01%（ABL1转录本10000）MR4.5BCR-ABLIlS0.0032%（ABL1转录本32000）MR5BCR-ABLlIS0.001%（ABL1转录本100000）分子学无法在可扩增AB