最新中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）.docx

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1、最新中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）是由于机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。目前国内尚无AlHA流行病学的数据，国外资料显示AIHA的年发病率为（0.83.0）/10万1-2。其发病机制尚未完全明确。自身抗体的产生涉及免疫系统的多个环节:内源性红细胞和外源性/环境抗原的交叉反应而产生的分子模拟（交叉抗原和整合抗原）；受后天因素（感染、恶性肿瘤、药物等）影响，自身抗原结构改变（突变抗原和错误抗原）,抗原呈递失调,从而产生自身抗体；B细胞和T细胞功能

2、障碍，包括调节性T细胞数量减少和其他T细胞异常,常见于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病2。病原微生物的线粒体DNA可以与红细胞膜表面TLR9结合,改变膜结构，降低CD47表达,激活红细胞吞噬程序，并激活固有免疫反应引。自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemiazAIHA）是由于机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。目前国内尚无AIHA流行病学的数据，国外资料显示AIHA的年发病率为（0.83.0）/10万1,2。其发病机制尚未完全明确。自身抗体的产生涉及免疫系统的多个环节:内源性红细胞和外源性/环境抗原的交叉反应而产

3、生的分子模拟（交叉抗原和整合抗原）；受后天因素（感染、恶性W瘤、药物等）影响，自身抗原结构改变（突变抗原和错误抗原），抗原呈递失调,从而产生自身抗体；B细胞和T细胞功能障碍，包括调节性T细胞数量减少和其他T细胞异常,常见于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病2。病原微生物的线粒体DNA可以与红细胞膜表面TLR9结合，改变膜结构，降低CD47表达,激活红细胞吞噬程序，并激活固有免疫反应3。为进一步规范和提高我国AIHA的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在国内外AIHA诊治指南和共识4,5,6,7的基础上，制订本指南。一、AIHA诊断标准和分型1 .诊断标准：血红蛋白水平达贫

4、血标准；血结合珠蛋白降低（250mg/L血总胆红素升高（17.1molL,以非结合胆红素升高为主血乳酸脱氢酶升高且网织红细胞百分比4%或绝对值120109/L;检测到红细胞自身抗体。2 .分型：（1）依据病因明确与否，分为继发性和原发性两类。（2脓据自身抗体与红细胞结合所需的最适温度分为温抗体型（wAIHAX冷抗体型（CAIHA）和温冷抗体混合型（mAIHA工WAIHA:自身抗体为IgG型和（或）C3d型（极少数情况下为IgA型），冷抗体阴性或阳性（1：321CAIHA:包括冷凝集素病（coldagglutinindisease,CAD冷凝集素综合征（coldagglutininsyndrom

5、e,CAS）及阵发性冷性血红蛋白尿症（paroxysmalcoldhemoglobinuria,PCH）0CAD:自身抗体为C3d型（IgG型阴性或者弱阳性），并且冷凝激素（CA）64（外周血或骨髓可以存在克隆性B淋巴细胞增殖，但没有恶性肿瘤的相关临床症状，影像学没有恶性肿瘤的证据CAS:自身抗体为C3d型（IgG型阴性或者弱阳性），并且CA64。患者存在明确相关疾病，如感染、自身免疫病、B细胞淋巴瘤（伴有临床症状或影像学异常）或其他肿瘤。PCH:自身抗体为Donath-Landsteiner型。mAIHA:温抗体和冷抗体均阳性。（3）依据红细胞自身抗体检测结果，分为自身抗体阳性型和自身抗体阴

6、性型。自身抗体阴性型AIHA临床符合溶血性贫血，除外其他溶血性贫血而免疫抑制治疗有效。二、AlHA特异性检查和常规检查1 .特异性检查：（1）红细胞自身抗体检查：直接抗人球蛋白试验（directantiglobulintest,DAT)检测被覆红细胞膜自身抗体，温抗体自身抗体与红细胞最佳结合温度为37C,冷抗体自身抗体与红细胞最佳结合温度为05oCo间接抗人球蛋白试验(indirectantiglobulintest,IAT)检测血清中的游离抗红细胞膜抗体。CA试验检测血清中CA,CA是IgM型冷抗体，与红细胞最佳结合温度为05oCo冷热溶血试验检测冷热双相溶血素(D-L抗体),D-L抗体是I

7、gG型冷热溶血素在04C时与红细胞结合，并吸附补体，但并不溶血；在3037发生溶血。(2)病因学检查：无基础疾病者诊断为原发性AIHA,有基础疾病则为继发性AlHA。2 .常规检测项目：(1)血常规及分类、血涂片、网织红细胞计数、肝肾功能(含胆红素及分类1乳酸脱氢酶。(2)免疫全项(含抗核抗体，抗dsDNA抗体和IgG.IgA和IgM风湿抗体(含类风湿因子)抗磷脂抗体、血清蛋白电泳、免疫固定电泳。有条件单位可检测B、T细胞亚群及相关细胞因子。(3)HBV、HCV、HMEB病毒(EBV巨细胞病毒(CMV细小病毒B19和肺炎支原体。(4)全身浅表淋巴结B超、胸部、腹部、盆腔CTo(5)骨髓细胞形态

8、学、骨髓病理、淋巴细胞免疫表型。三、AIHA治疗治疗指征：症状性贫血。如无特殊情况，推荐HGB30%或者HGB100g/L后应考虑减量。若使用推荐剂量治疗34周仍未达到上述疗效，建议考虑二线用药。急性重型AlHA可能需要使用100200mg/d甲泼尼龙1014d才能控制病情。有效者泼尼松剂量在4周内逐渐减至20-30mg/d,以后每月递减(减少2.5-10.0mg/d),在此过程中严密检测HGB水平和网织红细胞绝对值变化。泼尼松剂量减至5mg/d并持续缓解23个月考虑停用糖皮质激素。激素耐药：泼尼松1mg/kg及以上剂量，治疗3周无效。激素依赖：需要泼尼松10mg/d以上剂量才能维持疗效。糖皮

9、质激素联合利妥昔单抗：目前有两个随机对照临床试验证实糖皮质激素联合利妥昔单抗一线治疗WAIHA疗效高于单用糖皮质激素，不良反应没有增加。第一个临床试验纳入64例WAIHA患者，随机分为单用泼尼松组和泼尼松联合利妥昔单抗组，利妥昔单抗375mgm-2d-1,每周1次，连续4周。联合组12个月的有效率明显高于单药组（75%和36%）,36个月无复发生存率也明显高于单药组（70%和45%）10o第二个临床试验采用固定剂量利妥昔单抗（IoOomg,d1、15）联合泼尼松一线治疗WAIHA,12个月和24个月的有效率都明显优于泼尼松单药（75%和31%、63%和19%）11o对于重度贫血或不适合大剂量糖

10、皮质激素的AIHA患者，一线治疗可以选择糖皮质激素联合利妥昔单抗的方案。（2）二线治疗：糖皮质激素治疗无效、复发、不耐受和依赖的患者都可以进行二线治疗。二线治疗的首选方案是利妥昔单抗。如果一线治疗应用糖皮质激素联合利妥昔单抗无效或者短期内（12个月）复发患者，直接进入三线治疗。利妥昔单抗：利妥昔单抗二线治疗WAIHA的有效率79%左右12。利妥昔单抗的应用剂量有三种方案：标准剂量、固定大剂量和小剂量。标准剂量方案：利妥昔单抗375mgm-2d-1,第1、8、15、22天，共4次12,13,14,15固定大剂量方案：利妥昔单抗1OOOmg/d,第1、15天，共两次口1。小剂量方案：利妥昔单抗10

11、0mg/d,第1、8、15、22天，共4次16,17,18。目前标准剂量的临床试验数据最多，三个剂量方案有效率和不良反应无明显差异。利妥昔单抗的并发症包括感染、进行性多灶性白质脑病等，监测B淋巴细胞和免疫球蛋白水平可以指导控制。HBV感染患者应在抗病毒药有效控制并持续给药的情况下使用利妥昔单抗。（3）三线治疗：三线治疗有脾切除和细胞毒性免疫抑制剂等。脾切除：对于难治性WAIHA,可考虑脾切除，有效率70%左右,完全缓解（CR）率为40%o尚无指标能预示脾切除的疗效。脾切除后感染发生率增加，尤其是致命重度感染的发生率明显增加，有条件的患者脾切除2周前可行疫苗接种（流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎

12、球菌其他并发症有静脉血栓、肺栓塞、肺动脉高压等19,20。免疫抑制剂：最常用的有环抱素A、西罗莫司、硫嘤瞟岭、霉酚酸酯等,一般有效率为40%60%,多数情况下仍与糖皮质激素联用。环抱素A治疗AIHA已经较广泛应用，多以3mgkg-1d-1起给药，维持血药浓度（谷浓度）不低于150-200gLo环抱素A不良反应有齿龈/毛发增生、高血压、胆红素增高、肾功能受损等。由于环抱素A需要达到有效血药浓度后才起效，建议初期与糖皮质激素联用21,22,23。西罗莫司：对于难治/复发、实体器官移植或造血干细胞移植后或肾功能差的AIHA患者疗效较好，常用剂量12mg/d,不良反应有高脂血症、血小板减少、口腔溃疡等。硫嘤瞟畛：常用剂量为22.5mgkg-1d-1,不良反应包括骨髓抑