最新：中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022.docx

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1、最新：中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022中枢神经系统自身免疫性疾病是以自身免疫细胞、自身抗体及其他免疫分子直接或间接攻击神经系统(包括神经元、胶质细胞、髓鞘)为主要致病机制的自身免疫性疾病。这一类疾病的早期鉴别诊断、疾病进展监测以及疗效预后评估等很大程度上依赖于实验室辅助检查。而国内中枢神经系统自身抗体检测方法学的选择和判读依据尚缺乏适合的标准或指导性规范,迫切需要规范实验室诊断以更好地指导临床实践。为此，中华医学会神经病学分会神经免疫学组基于国内外抗体检测技术进展和临床诊断需求，并在充分征求学组专家意见的基础上形成了中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022。

2、本共识总结常见的中枢神经系统自身免疫性疾病(以中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病和自身免疫性脑炎为例)实验室辅助检查的原理和传统检测方法,对如何选择实验检查项目以及解读实验室检查的结果给出指导性建议。中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)自身免疫性疾病种类繁杂，包括视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticspectrumdisorder,NMOSD)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(myelinoligodendrocyteglycoprotein-IgGassociateddisorderszM0GAD)、多发性硬化(multiplesclerosis

3、,MS)、急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)、自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE)、CNS血管炎等,发病机制复杂，自身免疫细胞、自身抗体及其他免疫分子直接或间接攻击神经系统引起的免疫炎性反应在其发病过程中起着重要作用。其中，自身抗体在自身免疫性脑炎和CNS炎性脱髓鞘疾病的诊断与鉴别诊断中起着非常重要的作用，而这两大类疾病在CNS自身免疫性疾病中又相对常见，因此，我们主要对CNS炎性脱髓鞘疾病和自身免疫性脑炎的抗体检测给出指导性建议。一、CNS炎性脱髓鞘疾病CNS中髓鞘由少突胶质细胞形成,可辅助神经

4、电信号的高效、跳跃式传导,保护神经元正常功能。CNS炎性脱髓鞘疾病是一类由于多种病理因素导致髓鞘损伤脱失，而神经细胞相对保持完整的疾病。常见的CNS炎性脱髓鞘疾病包括MS、NMOSDsMOGADxADEM等疾病，这些疾病具有相对独立的临床特征，一些具有诊断意义的体液标志物，如脑脊液寡克隆区带(OCB)、水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)抗体及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体等，在疾病的诊断与鉴别诊断中起着不可或缺的作用。(一)常见的CNS炎性脱髓鞘疾病及病理改变1.MS:MS是一种以CNS炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。其病因尚不明确，可能与遗传、环

5、境、病毒感染等多种因素相关。临床孤立综合征(clinicallyisolatedsyndrome,CIS)为首次类似于MS但尚不能诊断为MS的临床发作。MS的发病机制主要为由自身反应性淋巴细胞T、B细胞)、固有免疫细胞、神经胶质细胞和细胞因子，以及针对髓鞘抗原髓鞘蛋白脂质蛋白、髓鞘碱性蛋白(myelinbasicprotein,MBP)、MOG、髓鞘相关糖蛋白等的自身抗体的协同作用而介导的髓鞘脱失、继发神经轴索的损伤以及星形胶质细胞反应性增生。MS的主要病理变化为脑白质内多时相、多灶性病变或硬化斑，髓鞘脱失、轴索相对保存及髓鞘再生，小静脉周围巨噬细胞和T细胞浸润。2.视神经脊髓炎(optica

6、lneuromyelitis,NMO):NMO是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的CNS炎性脱髓鞘疾病。2004年AQP4抗体的发现使得NMO成为一种独立于MS的疾病12015年国际NMO诊断小组确定应用NMOSD这一术语代替过去的NMOoNMOSD的病理基础与MS不同，以星形胶质细胞自身免疫性损伤为主，继发脱髓鞘改变。NMOSD主要病理改变为脊髓白质与灰质的脱髓鞘及硬化斑块,局部坏死和空洞形成，AQP4缺失，急性轴突损伤，伴血管周围炎症如中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，IgG、IgM沉积和补体激活。3.M0GAD:近些年来，研究者在CNS炎也兑髓鞘疾病患者血清中发现了MOG抗体。由于MOG

7、抗体阳性患者的发病机制、临床表现、疗效及预后与经典的MS和AQP4抗体阳性的NMOSD均不同，MOGAD逐渐成为一种独立的疾病。其发病机制为MOG抗体介导的少突胶质细胞受损,继发性髓鞘脱失及轴索损伤。该病病理特点为常累及视神经及脊髓、脑桥及丘脑小静脉周围出现T细胞及巨噬细胞浸润并伴免疫复合物沉积204.ADEM:是特发性CNS炎性脱髓鞘病的一种，儿童多见，但亦可发生于任何年龄。其发病机制为自身T细胞异常激活所致的针对髓鞘或其他自身抗原的一过性自身免疫反应。ADEM主要病理改变为大脑、脑干、小脑、脊髓存在播散性的脱髓鞘改变，以皮质下白质受累明显。其特征性改变为静脉周围的局灶性脱髓鞘病灶，伴有T细

8、胞（为主）和B淋巴细胞浸润，偶见浆细胞和粒细胞。可继发急性轴索损伤3。推荐意见：不同的CNS炎性脱髓鞘病的发病机制及病理表现均不同，临床医师需结合患者临床及影像学特征，尽早完善临床实验室相关检查以助于明确诊断、制定治疗策略。（二）CNS炎性脱髓鞘病特异性抗体1.AQP4抗体：在中国有70%80%的NMOSD患者出现AQP4抗体阳性4,西方国家则有超过80%的NMOSD患者出现AQP4抗体阳性5。AQP4抗体阳性的NMOSDB者比抗体阴性的患者复发风险高，血清AQP4抗体滴度与患者的疾病活动度无关，但可提示疾病在发作期的严重程度6。在急性期使用免疫治疗后其滴度可能会降低，可作为治疗疗效的评价指标

9、。如果发现患者临床症状符合NMoSD,但AQP4抗体阴性，则需要注意疾病的复杂性以及检测方法的局限性等因素影响。首先需要联系实验室或其他第三方检测机构进行复测，如果结果仍为阴性，则可能有以下3种原因7:（1）血清中AQP4抗体水平过低而无法被检测到（如血浆吸附后）；（2）该类患者可能具有不同的AQP4反应肽段序列；（3）患者可能具有其他致病性抗原靶点，而非AQP4抗原识别。应结合临床综合考虑进行诊断。因此,对于早期或临床及影像特征不典型的病例，应该充分完善实验室及其他相关检查，同时与可能疾病相鉴别，并进行动态随访复测抗体，查找相关支持或排除证据。2 .M0G抗体：MOG抗体阳性率为7.4%,对

10、于诊断MOGAD具有重要价值。抗MOG抗体阳性的患者约占AQP4抗体阴性NMOSD患者的20%40%8z9J0oMOG抗体多在视神经炎和（或）脊髓炎患者中存在但在经典MS中很少存存11在ADEM疾病中尤其是儿童ADEM患者中大约40%存在抗MOG抗体阳性。建议在解释非典型症状的低滴度（界限值V20）患者时要谨慎，会存在一定临床不符12o高滴度的MOG抗体更特异性地存在于儿童ADEM患者的血清中。血清滴度取决于疾病活动和治疗状态，在长期随访过程中，研究者发现儿童ADEM患者中抗体滴度会逐渐降低甚至转为阴性，其下降趋势往往提示ADEM患者良好的临床预后，但在NMOSD或MS患者中，滴度多数持续在原

11、有水平波动且出现了再次增高13J4o3 .MBP抗体：MBP是一种封闭的自身抗原，当MBP暴露或释放至脑脊液中时，可引起免疫应答,并刺激机体产生抗MBP抗体，导致多种神经系统疾病产生15。近年研究结果显示，临床复发MS患者和无症状轨增强病变患者的MBP的水平先升高,后在复发后1周内迅速下降，MBP可成为其病情进展的新型生物学标志物16。但该抗体也可出现在其他疾病患者和健康人群中，故对其诊断多发性硬化的特异性仍有待验证。目前检测CNS自身抗体的方法有基于细胞底物的实验（CBA）法、间接免疫荧光（HF法、荧光免疫沉淀分析（FIPA法和酶联免疫吸附测定ELISA）法等。其中CBA法具有可以保留抗原构

12、象及蛋白修饰等优点,能更真实地反映抗原抗体结合的特性，且其敏感度（70%以上）和特异度（97%100%）均高于上述其他检测方法,适于临床辅助检测17,18虽有荟萃分析结论认为EUSA检测AQP4抗体诊断NMOSD有诊断效能和准确率，但纳入研究的质量和数量有限，ELISA方法诊断效能尚需开展更多高质量研究予以验证。小样本研究证实，CBA法检测AQP4抗体具有最好的敏感度和特异度敏感度：CBA法(72.4%)11F法(62.1%)ELISA法(51.7%);特异度：CBA法(100%)ELISA法(98.6%)IIF法(97.3%)19。表1总结了CBA法检测AQP4、MOGsMBP抗体的特异度、

13、敏感度、阳性率、与病程相关性等已报道数据。除了敏感度和特异度外,ELISA的另一个缺点是滴度范围设定不够大,大于80U/ml的结果太多，失去了定量参考价值，并且结果为35U/ml时可能存在假阳性，需要再用CBA法来确定20。因此，基于CBA方法建立的抗体检测方法，特异度更高，检测出抗体致病性及与疾病进展的关系对应性更强，仍是最具参考价值和最应优先考虑的检测手段。另外，不同方法提供的不同结果也给临床大夫的滴度解读带来困难与挑战。推荐CBA采用倍比稀释的方法对于靶抗体滴度进行半定量检测，即分别采用1:10、1：32、1：100、1：1000,ELISA分别以弱阳性(3.07.9U/ml)、中度阳性

14、(8.0-79.9U/ml)、强阳性(80.0160.0U/ml)、高度强阳性(160.0U/ml)作为阳性结果解读。1中抠梃系统灸住弧瞰Ie球体枪测指标Table1AntibodydetectionindexofinflammatorydemyelinatingdiseaseofcentralnervoussystemAQJM叫V艮oWSMPDNMOSO:800MB:MS:侬见；ADM：皎少见NMOSDflMF*3t2BM1三受住Twl*3就体S18MMM7g2(fi5mERttNMOS0TpO0人WCgemmfm才无：；LBADeM:为叫HOGADiHKM1.饪节炊笏住侬MePvwnxoo

15、闻w谊小：ADM:f三mMtt.MOGM):咬图崛白咙B相关技推荐意见：对于临床高度怀疑的CNS炎性脱髓鞘患者，建议尽早完善外周血及脑脊液自身抗体检测。CBA法是最具参考价值和最应优先考虑的检测手段。二、AEAE是一种由免疫介导的以CNS症状为主要特征的自身免疫性疾病，常伴抗自身神经细胞内抗体和神经元表面抗体产生21。前者为经典副肿瘤综合征抗体，包括抗Hu、Ma2、CV2、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）及两性蛋白抗体，常伴随小细胞肺癌、乳腺癌以及淋巴瘤等，一般预后较差，抗肿瘤治疗有效，但对免疫治疗不敏感。而后者为新型AE,其抗体同时兼具致病性和特异性诊断标志物的性质，代表性自身免疫性抗体为抗-N-甲基-D-天冬氨酸受侬NMDAR抗体、富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGH）抗体、Y-氨基丁酸B型（GABAB）受体抗体以及-氨基3羟基-5-甲基-4-异哈嗖丙酸（AMPA）受体抗体等，伴或不伴肿瘤性疾病的发生，病程可逆，免疫治疗有效22。表2总结了常见的新型AE抗体特异度、敏感度、阳性率、与病程相关性等已报道数据22,23,24,25,26o由于AE病因复杂，症状特异性不高，在诊断上存在较多的困难，并且神经元自身抗体的滴度与预后的相关性及抗体的致病作用仍不清楚。因此，临床医生需要了解常用检测的方法以及不同样本的敏感度差异，并结合患者的