子宫内膜癌传统组织病理与分子分型整合诊断的临床意义2024.docx

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1、子宫内膜癌传统组织病理与分子分型整合诊断的临床意义2024与2009版子宫内膜癌(endometrialcancer,EC)国际妇产科联盟(FIGO)分期相比，2023版FIGO分期的突出特征是：强调了传统组织病理学与分子分型进行整合诊断对EC治疗和预后评估所具有的重要临床意义。一方面，在过去以宏观解剖学为主要分期指标的基础上，2023版FIGO分期突出和细化了微观病理组织学特征对预后预测的价值:(1)不再笼统地将EC做为某种单一疾病进行阐述，而是将之区分为非侵袭性(non-aggressive)”和侵袭性(aggressive)两大组织学类别，强调二者具有显著不同的临床生物学行为特征，并应遵

2、循不同的分期原则。(2)加入了淋巴脉管间隙浸润(IymPhOVaSCUlarspaceinvasion,LVSI)和肿瘤在淋巴结转移灶内的细胞数量两个组织学指标，旨在强调肿瘤细胞入侵脉管和定植淋巴结的生物学行为具有规模依赖性，其数量级别对肿瘤预后预测具有不同价值，应据此对临床分期进行精准分层。另一方面，将EC分子分型融入经典的解剖组织学分期中，首次推出了EC分子分期(molecularstaging)，后者可直接变更FIGOIII的解剖组织学分期。对于晚期(FIGO11IIV)病例，目前依然完全遵循解剖组织学分期，但提倡进行标注并积累数据，同时分子分型将为临床提供免疫治疗和靶向治疗的依据。上述

3、进展要求病理医师必须深入理解EC的组织病理学和分子分型特征，并据此发出整合性病理诊断，同时也对临床妇瘤医师是否能够深刻理解和正确解读该类病理报告提出了挑战，本文将针对此问题展开讨论。理清癌症基因组图谱（TCGA）与世界卫生组织（WHO）分子分型命名体系术语的内涵首先，我们需要理清EC分子分型体系的诞生背景和历史沿革，对于分子分型常用术语的内涵具有清晰的解读和阐息见表1I1-22013年公布的TCGA分子分型方案需要高昂的成本、耗时长、对生物信息分析要求高，无法在临床实践中普及。目前，被广泛认可和接受的临床应用流程是世界卫生组织（WHO）于2020年提出的替代性EC分子分型方案3。因此，本文在随

4、后的论述中将一律采用WHO的命名系统。表1TCCA与HO开y内腆嘛分7分N命名体系术语内资比较所谓非侵袭性EC，是指低级别子宫内膜样癌（G1G2endometrialendometrioidcarcinoma,EEC）这里所谓的低级别是指肿瘤恶性度低、预后良好。在常规临床病理报告中，该组病例又被病理医师称为高-中分化EEC7这里的所谓高-中分化是指肿瘤组织的分化程度比较高。临床妇瘤医师需要清楚知晓这两个术语的内涵和使用语境，他们在2023版FIGO分期中所指是同一组别，只是视角不同而已。在我们的传统观念中，似乎G1G2EEC的生物学行为总是非常惰性，预后好。但研究显示，G1G2EEC的分子分型

5、具有异质性4-6o文献荟萃分析发现，约5%的G1G2EEC属于p53abn亚型（表2）4,7-8。该组疾病的预后具有显著的侵袭性，只要已经浸润肌层（无论深度）,均应依照2023版FIGO分子分期标准（表3）纳入IIC2mp53abn期。表2子宫内腹癌经典病理组统学分5?的不同分子分5比例荟萃分析经典制打痛理学分赞荟季分析例数（例）-WHo分子分蛰（%）POZTmulMMKdNSMPp53abnGlqEEC33806.026.862.84.5G3EBC113312840.826.320.1浆液件的3272.24.95.287.8透明细胞癌1813.58.843.241.9混合性嘀2277.917

6、.210.6643去/未分化子宫内段够10912.045.92IJ21.1内2735.26.512.276.1注:MMR.1：箱配修且缺陷表32023版FlGo子宫内膜癌分子分期标准分朝命名 21期TMmut子宫内-密.局限名体.伴或不伴子宫颈侵犯,不计LVS【或期织学分型C2mrsifc.Wp53abn子宫内膜癌.局限/宫体.任意肌质浸润.伴或不伴子宫颈侵犯.不计LVSI或组织学分蟹期3和Il期）子注内膜解的分子改变在现有的临床指南中，高分化EEC通常被认为是适合保留生育功能（保育）治疗的组织学亚型。不过，p53abn亚型G1G2EEC对激素治疗不敏感，且肿瘤在激素治疗的压力下可能发生快速演

7、进从而危及患者生命。因此，相关指南亟待尽快更新，所有具有保育需求的病例均应首先完善EC分子分型。止匕外，部分（尤其是年轻患者）G1G2EEC病例具有胚系致病性基因变异、属于遗传性EC患者。部分该类病例虽为雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性的无特殊分子改变型（NSMP）亚型，但因胚系变异对肿瘤具有强大的驱动力而对激素治疗反应不佳、导致治疗失败。因此，对于有保育需求的患者，在完善EC分子分型的同时，还应尽可能通过使用二代测序（next-generationsequencing,NGS）进行大规模的靶向测序，以除外胚系致病性基因变异所导致的遗传性ECe对于强烈要求保育的遗传性EC患者，应充分

8、知情同意，在保育治疗过程中联合使用宫腔镜和盆腔磁共振严密监测、防止肿瘤在激素治疗压力下向放弃外生性生长方式、转而向肌层深部浸润。同时，应鼓励患者赴生殖遗传门诊接受咨询，必要时采用辅助生殖技术、利用胚胎移植前遗传学鉴定技术遴选未携带致病基因的胚胎。对侵袭性EC进行整合诊断的临床意义侵袭性EC包括以下8种组织学类型现逐一进行阐述高级别子宫内膜样癌（G3endometrialendometrioidcarcinomafEEC）高级别（G3）EEC通常被病理医师称为低分化EEC。前者旨在强调其生物学行为级别高、预后不良，后者是在描述其病理组织学分化程度低。近年发现，所谓G3EEC其实是发病机制、分子分

9、型（表2）和生物学行为异质性最高的EC组别6,9-10,该组病例几乎均匀分布于4种分子亚型中。因此，WHO强烈推荐利用分子分型对G3EEC进行精准治疗分流，并认为该组织学亚型是从分子分型中获益最大的EC组别。鉴于G3EEC中高度富集MMRd亚型（占比高达40%）,病理和妇产科医师一定要敦促患者通过甲基化和（或）NGS检测进一步明确是否为Lynch综合征相关性ECo妇瘤医师需要知晓，EC往往是Lynch综合征的前哨癌，患者会有约40%的概率出现结直肠癌。因此,应建议Lynch综合征相关性EC患者尽快纳入结直肠癌筛查计划，并应推荐其家族直系亲属成员进行相关遗传筛查。在现有保育治疗相关指南中,G3E

10、EC患者通常不被推荐尝试保育治疗。伴随分子分型在临床实践中的广泛应用JER和PR阳性、未见肌层浸润的NSMP亚型G3EEC患者是否有机会可以尝试保育治疗，已经成为一个亟待相关专业指南进行阐述的问题。3.2 浆液性癌（serouscarcinoma,SC）子宫浆液性癌是众所周知预后差的EC亚型。通常情况下，因其具有显著的细胞异型性和高比例（约90%）TP53基因突变，凭借经典形态学特征和p53组化染色，大部分病例比较容易获得诊断。不过,POLE突变型（POLEmut）和MMRd型的肿瘤细胞均具有高突变负荷、高核浆比和染色质浓染的特征，两者因此在组织学形态上与p53abn亚型具有相当程度的重叠。同

11、时，约1/3的POLEmut和1/5的MMRd亚型合并有TP53基因的继发性、非驱动性突变，但此种突变一般不会对肿瘤生物学行为产生显著影响。因此，单凭p53免疫组化对三者的鉴别意义有限，甚至可能会误导对多重分子分型缺乏深入理解的病理医师将POLEmUt+p53abnMMRd+p53abn”和PoLEmUt+MMRd+p53abn错误地归入p53abn此外,由于TP53基因的变异类型、p53蛋白的功能改变以及p53蛋白与抗体的结合能力之间并非完全对应，利用免疫组化检测p53蛋白与抗体的结合能力来间接推测TP53基因是否存在突变，仅有90%的准确性，约10%的病例无法判读甚至判读错误。对于具有TP

12、53基因无义突变（约占TP53基因变异的1/3）的病例，免疫组化的敏感性更低，常导致判读失败。在单纯依据病理形态学+组化所确诊的浆液性癌队列中，存在2.2%的POLEmut和5%的MMRd亚型（见表2）。这些患者将遭受过度处置并丧失免疫治疗的机会4-5多重分子分型患者约占EC的3%5%,临床实践中,该类病例需要参考NGS测序分析显示的肿瘤突变特征（mutationalsignature）及突变负荷等信息，并结合家族史、个人史、病理组织学、免疫组化和其他分子检测结果进行整合诊断。由于篇幅所限，本文无法对其判读逻辑进行深入阐述11,仅在此简单罗列基本判读原则，供妇瘤医师参考，必要时建议送大型医疗中

13、心进行会诊：（1）POLEmut+p53abn,归入POLEmuto（2）MMRd+p53abn,归入MMRd0(3)POLEmut+MMRdp53abn,需结合家族史并利用多种技术综合分析，部分归入POLEmut,部分归入MMRdo高达25%30%子宫浆液性癌病例可从曲妥珠单抗的治疗中获益。因此，患者应常规进行人表皮生长因子(HER2zERBB2)免疫组化检测，必要时利用荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH肢术确认有无ERBB2基因的扩增,为靶向治疗提供线索。此外，伴随抗体偶联(ADC)类药物的使用，HER2低表达患者也有望获得更多治疗可能。

14、约有近5%子宫浆液性癌患者具有BRCA基因的突变(胚系或体系)，使用NGS和同源重组缺陷(homologousrecombinationdeficiency,HRD)检测将会使该类患者获益12R3.3 透明细胞癌(clearcellcarcinoma,CCC)子宫透明细胞癌罕见，占比不足EC的5%0通常见于绝经后女性，确诊分期较晚，整体预后不良。由于CCC中不一定都可检见透明细胞，而很多EC病例因细胞变性和富于糖原可出现胞浆透明，所以在临床实践中必须严格掌握透明细胞癌的病理确诊指标。只有组化NapsinA明确阳性才能确诊,单纯免疫组化肝细胞核因子IB(HNFIB)阳性可见于多种EC,不是确诊透

15、明细胞癌的充分条件，更不能单纯凭借胞浆透明就直接诊断透明细胞癌13。子宫透明细胞癌主要(约85%)由p53abn和NSMP亚型构成，二者的占比平分秋色(见表2)。有研究认为，NSMP亚型子宫透明细胞癌在预后上与p53abn亚型更为相似、临床结局较NSMP亚型EEC差，5年总生存率50%14o上述研究结果为子宫透明细胞癌的总体预后类似子宫浆液性癌提供了合理解释15。在子宫透明细胞癌中，POLEmut占比最少（3.5%）、预后最好，MMRd占比（8.8%）远小于整体EC（约30%）,预后介于POLEmut和NSMP亚型之间众所周知，透明细胞癌的生物学行为叵测、对放化疗不敏感。因此，在分子分型基础上寻找更多标志物以协助治疗分流是热点问题。研究显示，L1细胞黏附分子（L1CAM）在p53abn和NSMP亚型的子宫透明细胞癌中高表达，L1CAM阳性子宫透明细胞癌淋巴结转移率高，总生存率下降，提示L1CAM表达可能是子宫透明细胞癌的预后不良因素之一16。止匕外，一些小样本研究提示，23%48%的子宫透明细胞癌具有ERBB2基因扩增和HER2蛋白过表达。有望从相应的靶向治疗中获益。全外显子组测序数据显示，除TP53之外，在子宫透明细胞癌中最常发生突变的是参与染