乳腺癌抗体药物偶联物ADC药物2024.docx

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1、乳腺癌抗体药物偶联物ADC药物2024抗体药物偶联物（ADC）是一类新型的药物，由单抗和载药（通常为小分子化疗药）偶联组成，具有精准靶向、强杀伤的双重优势在乳腺癌领域中，ADC改变了HER2阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局。本期我们对ADC药物进行介绍以供大家简单了解。ADC药物由靶向肿瘤细胞过度表达的表面受体的抗体、高活性的细胞毒素小分子和链接体3个部分组成。其中，抗体部分负责将ADC药物分子精准运送至靶细胞表面，连接子负责在靶细胞内或表面释放毒素小分子,而高活性的细胞毒素小分子则高效地杀伤肿瘤细胞。ADC药物从理论到现实依赖于研发技术的不断发展，在靶点、抗体、载药、连接子方面逐步优化。在靶抗

2、原的选择方面靶细胞的识别和内吞是ADC药物发挥作用的基础，有效的靶抗原是将细胞毒素成功递送至目标细胞的关键驱动因素。在肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中低表达或不表达是作为ADC药物靶点必须满足的关键特性之一。其次，单克隆抗体应该满足低免疫源性和高靶点结合能力。IgG是目前已上市和在研ADC药物主要的抗体骨架。此外，载药作为ADC药物发挥杀伤作用的最主要组成部分，其抗肿瘤活性和理化性质会直接影响ADC药物的疗效。载药需要具备较高活性、一定亲水性、有适当官能团等特点。目前大多数ADC常用的载药包括微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂、拓扑异构酶I抑制剂等。最后，连接子是建立抗体与载药共价连接的部分，不仅关

3、系到药物的稳定性，还影响其药代动力学、药效学和治疗窗。连接子应具有稳定性，避免到达目标靶点前裂解而产生脱靶毒性。并能在作用位点快速裂解，高效释放载药。同时连接子还要保持适当的亲水性，以降低整体ADC药物的疏水性。总体而言，ADC药物的发展，根据技术发展和问题解决，大致可以分为3个时代，从早期概念的提出到初步验证，再到第一代、第二代和新一代ADC药物的推出。第一阶段属于概念验证的阶段。从1913年德国科学家PaulEhrilch提出MagicBUIlet的想法,历经90年,大众对ADC药物的概念认识逐渐成熟；第二阶段属于技术优化的阶段。历经10年时间，解决了ADC药物均一性和不稳定的问题，将AD

4、C药物研发方向聚焦到提升DAR的均一性和连接子稳定性方面，由此产生新的更加稳定可控的连接子偶联技术，为下一代ADC药物的问世奠定基础；第三阶段是ADC药物的时代。ADC药物相关技术成熟新一代ADC药物进入爆发期2011-2020年间，全球范围内先后上市了多款第二代ADC药物，很大程度上解决了第一代ADC药物的均一性差和不稳定的缺陷。由于概念验证和早期技术积累已经完成，并存在明显的优化空间，2018年前后更新一代的ADC药物应运而生。在已上市第二代ADC药物的基础上，新一代ADC药物在多个方面取得突破，成熟的抗体技术、新型载药、更稳定可控的连接子和多样化的偶联技术，同时也有更多的靶点被鉴别出来。由此，获批上市的ADC药物逐年增多，多个肿瘤治疗领域进入ADC药物时代。 cMHraiMBn mil m ADCfa.MRMXin，ILWUMIimumhumb CEA ftMMBE 2 ,ToMfIMLXq参考文献1、LoRussoPMretal.ClinCancerRes.2011;17(20):6437-6447.2、NakadaTzetal.ChemPharmBull(Tokyo).2019;67(3):173-185.3、李博乐,等.中国肿瘤临床,2022z49(16):8.4、JinYletal.PharmacolRev.2022Jul;74(3):680-711.