中药质量标准研究制定.ppt

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1、1中药质量标准研究制定中药质量标准研究制定2一、质量标准的定义和分类一、质量标准的定义和分类(一）定义：药品标准是国家对药品质量及检验方法所做的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门遵循的法定依据。制定标准的原则：坚持“质量第一”，充分体现“安全、有效、技术先进、经济合理”的原则。3(二)分类 1、国家药品标准 （法定）（1）.局标准（部标）（2）.国标(药典标准）中药材习用品可设地标42、新药研究厂家申报中 A.临床研究用药品质量标准（非法定性）B.生产用药品质量标准（非法定性）。新注册办法中只有药品标准一种。C.局标（试行）（法定性）D.局标（正式）（法定性）53、企业内部标

2、准（内控标准）。为了保障产品质量，企业内部制定的质量标准一般高于法定标准。非法定性的临床和生产标准是形成法定标准的前体，经省所复核，国家局批准，发布施行成为国家法定标准。6二、质量标准制定前提二、质量标准制定前提 三个前提 1.处方组成固定（药味与药量）2.原料稳定 3.制备工艺稳定（中试以上）7（一）、处方组成固定:1、处方药味固定，多来源的药物应表明使用那个品种或全部。2、药量固定。8表4银翘解毒制剂处方比较表处方药典(8595)北京/内蒙方云南方药典（77）广西/广东方上海方（片）湖北方（散）贵州方处方量比例处方量比例处方量比例处方量比例处方量金银花20010同左、但牛蒡生用160101

3、000010150101360牛蒡子120炒696生6150生10810炒连翘20010110101000010150101360桔梗12069665000515010810薄荷120696615010810淡竹叶804644400041503.3545荆芥稳8046444000415010545淡豆豉10058055000515010681苷草10058055000515010681芦根966板蓝根60006薄荷脑1000.19（二）、原料稳定（药材：产地、药用部位采收与加工、饮片炮制，提取物、有效部位、有效成分、辅料、基质）。药材 1.真伪鉴别、西洋参（人参）、西红花（人工制成品）熊胆（猪

4、胆、羊胆）大黄（土大黄）。2.地方习用药材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮）牛膝（川牛膝）、紫花地丁（其他地丁类）。103.多来源药材:金银花（忍冬、红腺忍冬、山银花、毛花柱忍冬）淫羊藿（淫羊藿、箭叶、柔毛、巫山、朝鲜）党参（党参、素花党参、川党参），钩藤（钩藤、大叶、毛、华、无柄果)4、加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白术（炒）、当归（酒）、香附（醋）、地榆（炭）（三）、工艺稳定（三）、工艺稳定 （中试工艺以上）1、投料量大于处方量的10倍以上。2、设备与大生产基本相同，但生产能力小。3、工艺条件控制与大生产相同。（提取时间、温度、次数，、加水量、加醇量、蒸发、浓缩、成型与大生产一致。）总之

5、，中试仅为大生产规模的缩小。4、至少中试生产三批样品才能制定质量标准举例：柴胡注射液两种工艺：A.蒸馏工艺B.蒸馏+水提取工艺工艺不同所含成分不同，质量标准也不同11例：表1 不同工艺穿心莲总内酯的含量提取工艺总内酯的含量（mg/g）1.乙醇提取31.32.乙醇热提取，再水煎提23.13.水煎后、乙醇热提24.6水煎8.612例：去杂质工艺比较表2不同去杂质工艺中桂皮酸含量比较工艺桂皮酸含量（%）75%乙醇沉淀法0.285高速离心法（4000转/min)0.408超滤法（2万分子量）超滤膜0.47313例：干燥工艺对成分的影响表3不同干燥方法对何首乌制剂有效成分的影响干燥方法冷冻喷雾减压远红外

6、 常规方法大黄素X10-69.169 9.0871 5.3792 3.8825 1.1163二苯乙烯苷X10-48.784 7.6785 3.5455 1.1721 0.6170槲皮素X10-56.647 6.3631 5.4195.5904 0.471214三、质量标准内容和格式 （一）中药材的质量标准一）中药材的质量标准:名称、基源（科、种、拉丁名、药用部位，采收加工）、性状（形状、质地、嗅、味）鉴别（传统、显微、理化、光谱、色谱）检查（杂质、水分、灰分、酸灰、重金属、砷盐、铜、铅、镉、汞、农残量、黄曲霉毒素）浸出物（醇、醚、正丁醇浸出物）含量测定（各种成分：单体、总成分）炮制（净药材炮制

7、）性味与归经、功能与主治用法与用量注意贮藏15（二）、中药制剂：处方（处方量应制成1000制剂单位）。制法（写出关键工艺条件、技术参数）性状（颜色、性状、剂型、气、味。）鉴别（除经验鉴别外、其他同前）检查（制剂通则+其他）浸出物（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）指纹图谱（仅对中药注射剂）含量测定（总成分、单一成分）功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏 有效期16四、名称及命名方法（仅对中药制剂）四、名称及命名方法（仅对中药制剂）（一）、命名原则（1）简短、明确、不易混淆误解，不夸大功能。（2）一方一名，同方同名，避免同方异名，同名异方。（3）中药不设商品名。已有万种之多，再设商品名必乱。17（二

8、）、命名方法 （1）单味制剂：原料名+剂型：穿心莲片、甘草流浸膏、三七片、绞股蓝皂甙片、银杏内酯片、银杏叶片、独一味片、羚羊角胶囊、益母草口服液、板蓝根颗粒、柴胡口服液。也有其他命名法，例：益心酮片。18（2）复方制剂命名）复方制剂命名：A、主药味+剂型：参芪胶囊、参芍片、葛根芩连胶囊（2味以上）。B、主药+功效+剂型：木香顺气丸、防风通圣丸、芎菊上清丸、黄连上清丸。C、功效+剂型:利胆腓石片、消栓通络片、心通口服液、急支糖浆、舒胸片、健步丸。D、药味数+主药（功效）+剂型：六味地黄丸、十全大补丸、十香返生丸、九味羌活丸。E、复方+主药+剂型：复方甘草合剂、复方丹参滴丸、复方黄连素片，复方大青

9、叶合剂。19（三）、不宜采用的命名法（三）、不宜采用的命名法A.复方制剂、不以主药+剂型命名。天麻丸、苏合香丸。B.不以人名、地名、代号命名、黄氏响声丸、6542注射液。C.不宜用夸大词语，如 宝、灵。天宝宁（银杏叶片）、通便灵胶囊、青春宝片、肾宝合剂。D.不要起深奥、难懂名称：复方玄驹颗粒、奥斯尔胶囊，20（四）（四）、以有效部位为处方：总皂苷、总内酯、总黄酮、蒽醌苷、香豆素类等例：人参茎叶总苷片：人参茎叶总皂苷 绞股蓝皂苷片：绞股蓝皂苷（五）（五）、以有效成分为处方 黄杨宁片：环维黄杨星D，黄连素片（小薜碱）五、五、处方书写格式的要求处方书写格式的要求：（一）一）、名称，应与国家药品标准收

10、载名称一致，不应用习用名：北沙参-沙参、金银花-双花、川贝母-贝母、地黄-生地、制川乌(川乌（制）)、制何首乌(何首乌（制）)、人参-(白参)、红参(人参)、五味子（北五味子)、炙甘草(甘草（炙）)、煅石膏（石膏（煅）、西洋参（花旗参）、地标品种名称与国标同名异源者应改名。21（二）、（二）、.处方药味排列顺序：A 君、臣、佐、使、辅料 B 主药、次主药、辅料（三）（三）、炮制品应注明:例：白术（炒）、白扁豆（炒）但制何首乌不应写为（何首乌（制）（四）、（四）、处方计量单位及处方量 单位：g、ml 处方量以制成1000个制剂单位计 片:1000片 胶囊:1000粒 颗粒剂:1000g 口服液:

11、1000ml 酒剂:1000ml、洗剂：1000ml 注射剂:1000ml 栓剂:1000粒对于水、蜜丸：没有上述要求22 （五）、（五）、处方中所有原料，辅料（基质）应均有标准、用量。（六）、制剂中的检验项目当属某药味，但法定标准中没有，应补充：含测项应补限度。阿魏酸（当归、川芎），丹参素（丹参），桂皮酸（桂技、肉桂）、元胡（延胡索乙素）。检测方法应一致.HPLC、GC、TLCS、UV （七）、单方制剂 只能用国家标准的原料 （八）、复方制剂 允许有些原料为地方标准。但应附地方标准复印件。没有地方标准，应按中药材申报要求，附上相关资料同时上报，可批为国家标准。23六、性状：六、性状：(一)、

12、内容:成品的颜色，形态、剂型、气、味、引湿性、沉淀、溶解度 （二）、包衣制剂：观察除去包衣的颜色。（三）、软、硬胶囊观察内容物的性状。（四）、口服液、注射液观察原包装内的颜色 （五）、在久存后性状有变化但内在质量不变者可描述变化前后的性状。例1：分清五淋丸：本品为白色至灰白色光亮的水丸；味甘、苦。24例2：生脉饮：本品为黄棕色至淡红棕色的澄清液体，久置可有微量浑浊。气香、味酸、甜、微苦。例3、利咽解毒颗粒：本品为棕黄色至棕褐色的颗粒，味甜，微苦或咸苦（无糖型）。例4、消银片：本品为糖衣片，除去糖衣后显棕褐色；味苦。例5、地奥心血康胶囊：本品为胶囊剂，内容物为浅黄色或棕黄色粉末；味微苦。例6、注

13、射用双黄连（冻干）：本品为黄棕色无定形粉末或疏松固体状物，有引湿性；味苦、涩。25七、鉴别七、鉴别 （一）、鉴别药味数选择 1.单味制剂，没有选择余地。2.复方制剂:按照君、臣、佐、使、依次选择 3.首选君药、贵重药、毒剧药。4.对每一味均进行研究，选择可供上标准的尽量多的药味，但最少也要过1/3药味。5.有显微鉴别的可同时进行其他鉴别 266、有原粉入药者，应有显微鉴别。(二)、鉴别方法 1.显微（有原粉入药的）。2.理化（应用较少）。3.光谱(UV、IR、NMR）4.色谱(HPLC、GC、TLC、PC）5.其他(PAG、DNA、X衍射、热分析）27（三）、显微鉴别 1.优点:方便、直观、迅

14、速、设置简单、通用。2.原粉入药一般要有显微鉴别。3.收载情况：2000年版药典一部 中药材329赠7 (32295)制剂226赠11 (21595)中药材占59%、制剂28%（2000年版）28 4、收载原则：专属性、特征性、重现性（机率）：大黄（大簇晶）、人参簇晶（少）、人参（树脂道）、甘草（晶鞘纤维）、半夏（草酸钙针晶束）、厚朴（纤维壁厚、波浪状）5.缺点与不足，结果不易判断，阴性难判、阳性较易判。原因：操作程序不规范，有主观性。29表5 中国药典95、2000年版收载主要项目比较表（中药材）项目2000年版95年版2000年版增加数显微鉴别3293227理化鉴别2254-252薄层鉴别

15、22815078水分49427杂质24240膨胀度330总灰分89809酸灰28809其他检查63558浸出物583721含量测定1701056530表5 中国药典95、2000年版收载主要项目比较表（中药制剂）项目2000年版95年版2000年版增加数显微鉴别22621511薄层鉴别374(584项)267(414项)107(170项)其他鉴别20918227含量测定138528631 6.新药研究资料要求：凡有原粉入药者，应该上显微鉴别，如不能上，应在起草说明中说明理由。32（四）理化鉴别 1，收载原则:灵敏性、专属性、重现性、简便、快速。2,收载现状:见 表5,应用越来越少。原因:干扰大

16、，结果难判断。3,巧用理化鉴别A.升华法:冰片（理化、TLC）B.气相反应:苦杏仁（苦味酸反应）C.矿物药 白矾(kALSO4)、海螵哨(Ca+),石膏（CaSO4)、石决明(CaCO3)。泡沫反应泡沫反应,生物碱沉生物碱沉淀反应淀反应,三氯化铁反应三氯化铁反应,蒽醌碱化反应均不采用。蒽醌碱化反应均不采用。33 (五)色谱鉴别（TLC）1、概况：新药研究、CP、BP,USP、JP广泛应用 CP中收载情况见表5:CP,85版-70(10.6%)CP,90版-161(20.5%)CP,95版-521(668)CP,2000版-602(812)JP,92版-50(25%)34 2、吸附剂(或载体)：硅胶G、硅胶GF254、硅胶H、硅胶HF254硅胶G-CMC（0.1-0.5%）硅胶G-NaAc、硅胶G-NaOH(1%)。厚度(0.25-0.5mm)。3、对照品选择：A.化学对照品，芍药苷、人参皂苷Rg1、Re1、Rb1。B.对照药材 人参、三七、黄连、当归C.提取物 银杏叶提取物D.总成分（最好有效成分）总皂苷、总黄酮35 4、应用 单用化学对照品或其它。多用化学+药材、化学+提取物、化学+