[医药卫生]新药安全性评价与GLP规范化管理.ppt

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1、新药安全性评价与新药安全性评价与GLP规范化管理规范化管理 基本要点基本要点 药物非临床安全性评价的作用与地位 药物非临床安全性评价的基本要求 药物申报的法规要求与技术指导原则 药物安全性评价与GLP规范要求药物研发的一般概述药物研发的一般概述 世界卫生组织给世界卫生组织给“药物药物”的定义：的定义：“any substance or product that is used or intended to be used to modify or explore physiologic systems or pathologic states for the benefit of the re

2、cipient”药物也是毒物：药物也是毒物：“What is there that is not poison?All things are poison and nothing(is)without poison.Solely the dose determines that a thing is not a poison.”(Paracelsus 1493-1541)药物研发的目的：药物研发的目的：To develop a drug with therapeutic benefits(efficacy),and few side effects(toxicity)有效有效安全安全质控质控决

3、定药物优劣的关键性因素决定药物优劣的关键性因素药物研究发展过程药物研究发展过程CommercializationProduct PhaseProgram PhaseCandidate DevelopmentHypothesis GenerationProject PhaseTargetIdentificationandValidationAssay DevelopmentLeadGenerationLead OptimizationFirst Human DosePhase IPhase IIPhase IIISubmitGlobal LaunchGlobal OptimizationQSV

4、Goals100,000 NCEs Examined Nonclinical Evaluation100 tested in humans(0.1%)10-20 Marketed Drugs(0.01-0.02%)新药候选化合物的陶汰率新药候选化合物的陶汰率6 to 12 Years$600,000,000To$1700,000,000安全性问题贯穿药物研发的全过程安全性问题贯穿药物研发的全过程药物发现药物发现临床前研究临床前研究临床试验临床试验药品上市药品上市一一 I期期 II期期 III期期LOCE相关毒理学问题相关毒理学问题6-12 年年CSFHDPDSubmissionLO=Lead

5、OptimizationCE=Candidate EvaluationCS=Candidate SelectionFHD=First Human DosePD=Product decision安全性因素对药物研发的影响安全性因素对药物研发的影响药物撤出市场的原因药物撤出市场的原因 总撤出的百分比总撤出的百分比人体药代试验不恰当人体药代试验不恰当39临床缺乏疗效临床缺乏疗效30动物毒性试验动物毒性试验11人体副作用人体副作用10经济因素经济因素5其它其它550%以上的上市药物存在明显的毒性副作用已审批药物的副作用与从市场撤出举例已审批药物的副作用与从市场撤出举例(1990-)(1990-)年份年

6、份药物药物适应症适应症/分类分类副作用副作用19911991Enkaid(恩卡尼恩卡尼)(上市上市4年年)抗心律失常药抗心律失常药作用于心血管，突然死亡作用于心血管，突然死亡19921992Temafloxacin(替马沙星替马沙星)抗菌类药抗菌类药肾损伤肾损伤19981998Posicor（Mibefradil）(米贝拉地尔米贝拉地尔)Duract(bronfenac sodium)降血压药降血压药/钙通道抑制剂钙通道抑制剂止痛药止痛药致死性药物相互作用致死性药物相互作用(抑制肝酶抑制肝酶)肝损伤肝损伤19991999Tronan(严格限制使用严格限制使用)RaxarHismanal(息斯敏

7、息斯敏)Rotashield抗生素抗生素喹诺酮抗生素喹诺酮抗生素抗组氨药抗组氨药轮状病毒疫苗轮状病毒疫苗肝肝/肾损伤肾损伤QT间期延长间期延长(致死致死)药物相互作用药物相互作用肠梗阻肠梗阻20002000RenzulinPropulsidLotonex治疗治疗II型糖尿病药物型糖尿病药物烧心烧心(heartburn)过敏性胃肠综合症过敏性胃肠综合症肝损伤肝损伤心律不齐心律不齐/致死致死缺血性结肠炎缺血性结肠炎20012001Phenylpropanolamine(苯丙醇胺苯丙醇胺)Baychlor调节血脂药调节血脂药降低胆固醇降低胆固醇出血性休克出血性休克横纹肌溶解横纹肌溶解/致死致死由于诱

8、导由于诱导TdP从市场撤出的药物从市场撤出的药物药物类别药物类别 撤出日期撤出日期Terfenadine(抗组胺药抗组胺药)1998年年1月月Sertindole(精神抑制药精神抑制药)1998年年12月月Astemizole(抗组胺药抗组胺药)1999年年6月月Grepafloxacin(抗生素抗生素)1999年年11月月Cisapride(胃肠动力药胃肠动力药)2000年年7月月药物不安全的历史教训药物不安全的历史教训-(1)1935-19371935-1937年，美国应用二硝基酚减肥，引起白内障、骨髓年，美国应用二硝基酚减肥，引起白内障、骨髓抑制，死亡抑制，死亡177177人。人。193

9、71937年，美国的年，美国的“二甘醇磺胺酏剂二甘醇磺胺酏剂”问题问题-107-107人死亡，其原人死亡，其原因是没有进行任何毒性试验就直接上临床。因是没有进行任何毒性试验就直接上临床。1937-19591937-1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产,致使致使600600多名女婴生殖器男性化。多名女婴生殖器男性化。早在早在19391939年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，可使后代雌性动物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，仅可使后代雌性动物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，仅仅因为未引起人们

10、足够的重视而造成这一悲剧。仅因为未引起人们足够的重视而造成这一悲剧。药物不安全的历史教训药物不安全的历史教训-(2)1954-1956年，法国的“有机锡胶囊”惨案-207人视力障碍，其中102人死亡。主要原因是当时急性毒性试验仅观察24h，LD50不准确，以为毒性不大,更重要的是24h内不能出现神经毒性症状。如果当时神经毒性观察3-7d,则这一悲惨事件完全可以避免。1959-1962年的沙利度胺(反应停)惨案,则是因当时主客观条件所限,未能进行完善的多种动物试验,引起万名婴儿畸形。1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢瘫痪,其原因是由于长期毒性评价不完善。要点：要点

11、：药物研发人员应充分认识药物研发人员应充分认识药物安全性对于药物研发的重要药物安全性对于药物研发的重要性，尽早发现、权衡利弊、及时性，尽早发现、权衡利弊、及时陶汰、节省资源。陶汰、节省资源。基本概念基本概念危险度危险度(Risk):(Risk):又称危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水又称危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。安全性安全性(Safety)(Safety)：与危险度相反，指在特定条件下，化学毒物不引起与危险度相反，指在特定条件下，化学毒物不引起机体出现损害

12、效应的概率。机体出现损害效应的概率。安全性评价安全性评价(Safety Evaluation)(Safety Evaluation)：通过体外或动物试验以及对人群的通过体外或动物试验以及对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。康的目的。安全性评价过程是一个安全性评价过程是一个“利弊权衡利弊权衡”的过程的过程非临床安全性评价的目的意义非临床安全性评价的目的意义 通过毒理学试

13、验对受试药物的毒性反应进行暴露，在非临通过毒理学试验对受试药物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试药物的临床安全性。床试验中提示受试药物的临床安全性。根据受试药物的剂量根据受试药物的剂量/暴露的程度、给药途径、给药周期、毒性反应症状暴露的程度、给药途径、给药周期、毒性反应症状及性质、靶器官以及毒性反应、毒性损伤是否可逆等，对毒性反应进行定及性质、靶器官以及毒性反应、毒性损伤是否可逆等，对毒性反应进行定性和性和/或定量分析，推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，预测临床或定量分析，推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，预测临床用药时可能出现的人体毒性，以制定临床监测指标、防治措施。用药时可

14、能出现的人体毒性，以制定临床监测指标、防治措施。综合考虑临床拟用适应症、用药人群等特点进行综合考虑临床拟用适应症、用药人群等特点进行利弊权衡利弊权衡，判断是否应进，判断是否应进入相应的临床研究。入相应的临床研究。结合临床有效性和安全性信息进行综合评价，作为是否批准上市的参考，结合临床有效性和安全性信息进行综合评价，作为是否批准上市的参考，并提供临床安全用药的信息，特别是那些从伦理学角度考虑不能或难以通并提供临床安全用药的信息，特别是那些从伦理学角度考虑不能或难以通过人体试验中获得而可通过动物研究获得的信息（如遗传毒性、生殖毒性、过人体试验中获得而可通过动物研究获得的信息（如遗传毒性、生殖毒性、

15、致癌性），以作为限制用药人群，帮助医生和患者进行致癌性），以作为限制用药人群，帮助医生和患者进行利弊权衡利弊权衡的重要依的重要依据。据。毒理学试验需要回答的问题毒理学试验需要回答的问题 找出毒性剂量：了解单次、长期给药的毒性剂量找出毒性剂量：了解单次、长期给药的毒性剂量 确定安全范围：有效而不发生中毒，治疗指数越大越好确定安全范围：有效而不发生中毒，治疗指数越大越好 发现毒性反应：为临床安全监护提供依据，预防副反应发生发现毒性反应：为临床安全监护提供依据，预防副反应发生 寻找毒性靶器官：为药物毒性防治提供依据寻找毒性靶器官：为药物毒性防治提供依据 毒性的可逆与否：可逆性毒性反应不一定影响新药审

16、批毒性的可逆与否：可逆性毒性反应不一定影响新药审批 寻找解救措施：尤其对毒性作用强、安全范围小的药物寻找解救措施：尤其对毒性作用强、安全范围小的药物非临床安全性评价的主要内容非临床安全性评价的主要内容单次给药毒性试验（急性毒性试验单次给药毒性试验（急性毒性试验)重复给药毒性试验（长期毒性试验）重复给药毒性试验（长期毒性试验）遗传毒性试验遗传毒性试验生殖毒性试验生殖毒性试验安全性药理学试验（一般药理学）安全性药理学试验（一般药理学）致癌性试验致癌性试验药物依赖性试验药物依赖性试验特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等免疫原性试验免疫原性试验毒代动力学试验毒代动力学试验药物毒性评价目的的阶段性药物毒性评价目的的阶段性阶段阶段 主要内容主要内容目的目的早期发现早期发现确定候选化合物确定候选化合物毒性筛选毒性筛选临床前临床前(Pro-FHD)安全性与主要靶器官安全性与主要靶器官完成为人群临床提供完成为人群临床提供安全性的管理要求安全性的管理要求临床试验临床试验毒性作用谱毒性作用谱 蓄积效应及作用机制蓄积效应及作用机制上市上市完成全部试验完成全部