利尿药及合成降血糖药物.ppt

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1、药学专业药学专业第十章：利尿药及合成降血糖药物 第二部分利尿药第二部分利尿药 药学专业药学专业第四节：利尿药一：概述（利尿药）一：概述（利尿药）二、利尿药的分类二、利尿药的分类三、高效利尿药三、高效利尿药磺酰胺类：呋噻咪磺酰胺类：呋噻咪苯氧乙酸类：依他尼酸苯氧乙酸类：依他尼酸四、中效利尿药四、中效利尿药氢氯噻嗪氢氯噻嗪（噻嗪类或磺酰胺类）（噻嗪类或磺酰胺类）五、低效利尿药五、低效利尿药乙酰唑胺乙酰唑胺螺内酯螺内酯氨苯喋啶氨苯喋啶药学专业药学专业氨苯喋啶氨苯喋啶NNNNNH2NH2H2N12345678Triamterene 2，4，7-三氨基三氨基-6-苯基苯基-喋啶，喋啶，（2，4，7-Tr

2、iamino-6-phenylpteridine）作用：作用：1 1、该类药物在、该类药物在远曲小管远曲小管影响阳离子的交换作用，影响阳离子的交换作用，阻断阻断Na+Na+的的重吸收和重吸收和K+K+的排出。的排出。2 2、其作用结果与、其作用结果与醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂类似类似3 3、有高血钾的副作用、有高血钾的副作用药学专业药学专业螺内酯螺内酯OOOSO137172124568910111213141516181920Spironolactone Spironolactone 安体舒通安体舒通17-17-羟基羟基-7-7-乙酰巯基乙酰巯基-3-3-氧氧-17-17-孕甾孕甾-4-4-烯烯

3、-21-21-羧酸羧酸-内酯内酯螺内酯作用机制螺内酯作用机制1 1、结构特点：孕甾结构、结构特点：孕甾结构、3 3位羰基、位羰基、4 4、5 5双键、乙酰巯基双键、乙酰巯基2 2、作用机制、作用机制：Spironolactone，醛固酮受体拮抗剂，醛固酮受体拮抗剂，有抑制有抑制排排钾和重吸收钠钾和重吸收钠的作用，从而具有利尿作用的作用，从而具有利尿作用3 3、体内代谢、体内代谢：4 4、化学性质、化学性质药学专业药学专业4：化学性质：化学性质（螺内酯螺内酯）1：稳定性稳定性（螺内酯螺内酯）2：鉴别反应：鉴别反应1（螺内酯螺内酯）3：鉴别反应：鉴别反应2（螺内酯螺内酯）4：鉴别反应：鉴别反应3（

4、螺内酯螺内酯）OOOSO1371721药学专业药学专业1：稳定性稳定性（螺内酯螺内酯）Spironolactone在空气中稳定，在空气中稳定，室温放置室温放置7天未见变色，现仅只发现天未见变色，现仅只发现Spironolactone可降解为可降解为坎利酮坎利酮（Canrenone）和）和Dienone，降解在一般药剂中和化学纯产品中很少产生。据测降解在一般药剂中和化学纯产品中很少产生。据测定，在定，在46条件放置条件放置5年，只有年，只有1或更少的或更少的Canrenone生成。生成。药学专业药学专业4：鉴别反应鉴别反应3（螺内酯螺内酯）Spironolactone在在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氧

5、化铁反应产生红色甲酸中和羟胺盐酸盐、三氧化铁反应产生红色络合物络合物。Spironolactone先水解生成先水解生成乙酰羟胺，再与三价铁离子络合而乙酰羟胺，再与三价铁离子络合而成，而成，而Spironolactone的降解产物坎利酮无此颜色反应的降解产物坎利酮无此颜色反应OOOSO药学专业药学专业3：鉴别反应鉴别反应2（螺内酯螺内酯）与异烟肼缩合与异烟肼缩合 生成可溶性黄色产物生成可溶性黄色产物ONOSONNOH药学专业药学专业2：鉴别反应鉴别反应1（螺内酯螺内酯）与硫酸反应与硫酸反应 可呈现可呈现红色红色，并有，并有硫化氢硫化氢特臭气体产生，颜色的产特臭气体产生，颜色的产生与硫酸对甾核氧化

6、而形成大的共轭系统有关。生与硫酸对甾核氧化而形成大的共轭系统有关。OOOSO药学专业药学专业体内代谢体内代谢OOCH3H3CHHHOSCOCH3OOOCH3CH3OCH3HOCOCOCH2OH醛固酮醛固酮螺内酯螺内酯坎利酮坎利酮该药口服后约该药口服后约70%70%经胃肠道吸收经胃肠道吸收，因，因药物药物本身无明显药理作用本身无明显药理作用，需经肝脏，需经肝脏代谢为有活性的代谢为有活性的烯睾丙内酯烯睾丙内酯(坎利酮，坎利酮，canrennone)canrennone)后才有作用，药物起效后才有作用，药物起效慢，用药后需慢，用药后需2-32-3天才能达到作用高天才能达到作用高峰。烯睾丙内酯峰。烯睾

7、丙内酯t1/2t1/2约约1818小时小时，所以，所以作用时间长，作用时间长，停药后作用仍继续维持停药后作用仍继续维持2-32-3天。天。因个体差异大，应根据患者因个体差异大，应根据患者的具体情况调整剂量。的具体情况调整剂量。药学专业药学专业mRNADNARRATPK+Na+K+醛固酮醛固酮细胞核细胞核细胞浆细胞浆管管周周膜膜pro诱导蛋白诱导蛋白Na+螺内酯螺内酯氨苯蝶啶氨苯蝶啶阿米洛利阿米洛利XXX肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞管管腔腔膜膜螺内酯作用机制螺内酯作用机制OCH3HOCOCOCH2OH醛固酮醛固酮OOCH3H3CHHHOSCOCH3螺内酯螺内酯药学专业药学专业乙酰唑胺乙酰唑胺NS

8、NHNSO ONH2O1345-5-乙酰氨基乙酰氨基-1-1，3 3，4-4-噻二唑噻二唑-2-2-磺酰胺磺酰胺（5-acetamide-15-acetamide-1，3 3，4-thiadiazole-4-thiadiazole-2-sulfonamide2-sulfonamide）1 1、结构特点、结构特点：噻二唑，磺酰胺，乙酰胺噻二唑，磺酰胺，乙酰胺2 2、酸性：、酸性：磺酰胺基的氢离子能离解，磺酰胺基的氢离子能离解，pKa 7.2pKa 7.23 3、鉴别反应、鉴别反应4 4、作用机制：、作用机制：碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂5 5、不良反应：不良反应：长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，

9、将使尿液长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上升，变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒以致于发生酸中毒。这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直到体内重新达到酸这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡，碱平衡，AcetazolamideAcetazolamide的利尿作用是有限的的利尿作用是有限的药学专业药学专业作用机制（乙酰唑胺乙酰唑胺）1、碳酸酐酶碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水催化具有将体内二氧化碳和水催化合成碳酸合成碳酸的作用的作用2、碳酸解离出的、碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收，氢离子在肾小管与钠离

10、子交换而促进钠离子的重吸收，3、当碳酸酐酶作用、当碳酸酐酶作用被抑制后，影响尿的被抑制后，影响尿的pH和离子成分，由此导致和离子成分，由此导致Na+浓度增浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。碳酸酐酶COOHOH碳酸酐酶HSONHO药学专业药学专业鉴别反应鉴别反应（乙酰唑胺乙酰唑胺）A：可形成：可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀钠盐并能与重金属盐形成沉淀，如与如与硝酸汞试剂生成白色沉淀。与硫酸酮试液生成兰绿色沉硝酸汞试剂生成白色沉淀。与硫酸酮试液生成兰绿色沉淀。淀。B：与：与乙醇和硫酸共热，则有乙酸乙酯特殊香味乙醇和硫酸共热，则有乙酸乙酯特殊香味生成。生成。

11、NSNHNSO ONH2OEtOH H2SO4OONSNHNSO ONHHgO药学专业药学专业氢氯噻嗪氢氯噻嗪SOOSOONHNHH2NCl1246712467SNHN6-6-氯氯-3-3，4-4-二氢二氢-2-2H H-1-1，2 2，4-4-苯并噻二苯并噻二嗪嗪-7-7-磺酰胺磺酰胺-1-1，1-1-二氧化物二氧化物6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide，1，1-dioxideHydrochlorothiazide 双氢克尿塞双氢克尿塞1 1、结构特点：苯并噻二嗪环，苯磺酰胺、结构特点：苯并噻二嗪环，苯磺酰胺

12、2 2、化学性质化学性质发现（发现（氢氯噻嗪）氢氯噻嗪）HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide的构效关系的构效关系3 3、作用机制：、作用机制：主要通过主要通过抑制髓袢升支粗段皮质部远曲小管前段对抑制髓袢升支粗段皮质部远曲小管前段对NaNa+、ClCl-和水的重吸收而产生利尿作用和水的重吸收而产生利尿作用。对碳酸酐酶抑制作用很弱对碳酸酐酶抑制作用很弱。这类药。这类药物主要治疗心因性水肿和因肝、肾疾病引起的水肿，物主要治疗心因性水肿和因肝、肾疾病引起的水肿，也治疗高血压也治疗高血压药学专业药学专业理化性质理化性质（氢氯噻嗪氢氯噻嗪）1，酸性酸性（氢氯噻嗪氢氯

13、噻嗪）2，固体稳定，固体稳定（氢氯噻嗪氢氯噻嗪）3，水解性，水解性（氢氯噻嗪氢氯噻嗪）4，鉴别反应，鉴别反应（氢氯噻嗪氢氯噻嗪）SOOSOONHNHH2NCl药学专业药学专业4，鉴别反应，鉴别反应（氢氯噻嗪氢氯噻嗪）Hydrochlorothiazide水解为芳香胺化合物，经重氮化水解为芳香胺化合物，经重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合产生稳定的偶氮染料。反应后，和酚或芳胺发生偶合产生稳定的偶氮染料。SOOSOONH2NH2H2NCl药学专业药学专业3，水解性，水解性（氢氯噻嗪氢氯噻嗪）水溶液发生水解，生成水溶液发生水解，生成6-氯氯-2，4-二磺酰胺基苯胺，二磺酰胺基苯胺，水解过程和反应速度受

14、到温度和溶液水解过程和反应速度受到温度和溶液pH值的影响值的影响SOOSOONHNHH2NClSOOSOONHNH2H2NClSOOSOONHNH2H2NClOHSOOSOONH2NH2H2NClH2O药学专业药学专业2，固体稳定，固体稳定（氢氯噻嗪氢氯噻嗪）固体固体Hydrochlorothiazide室温贮存室温贮存5年，未见发生显著年，未见发生显著降解，降解，加热至加热至2302hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化，未有显著变化，对日光稳定，但不能在强光下曝晒。对日光稳定，但不能在强光下曝晒。药学专业药学专业1，酸性酸性（氢氯噻嗪氢氯噻嗪）因磺

15、酰基的吸电子效应，因磺酰基的吸电子效应，Hydrochlorothiazide具有酸性，易具有酸性，易溶于无机碱水溶液，如溶于无机碱水溶液，如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺，和氨水中，有机碱和正丁胺，SOOSOONHNHH2NCl药学专业药学专业Hydrochlorothiazide的构效关系的构效关系SOOSOONHNHH2NCl引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推电子基如甲氧基等使活性降低无双键较有双键活性高引入亲脂性取代基增加活性被烷基取代延长作用时间可用酮基代替除去或被其它基团取代失去利尿活性类似药物类似药物药学专业药学专业类似药物类似药物 喹唑啉酮衍生物喹唑啉酮衍生物

16、 若用酮基置换苯并噻二唑的砜基得到。若用酮基置换苯并噻二唑的砜基得到。因其结构与苯并噻二唑利尿药极相似，所以有利尿作用，连副作因其结构与苯并噻二唑利尿药极相似，所以有利尿作用，连副作用也相同，用也相同，SOONNHH2NClOSOONHNHH2NClOMetolazoneQuinetazone药学专业药学专业发现发现1（氢氯噻嗪氢氯噻嗪）1、苯磺酰胺化合物有一定的利尿作用。、苯磺酰胺化合物有一定的利尿作用。2、在苯磺酰胺的、在苯磺酰胺的间位再引入磺酰胺基团间位再引入磺酰胺基团后，后，排钠离子和氯离子的作用显排钠离子和氯离子的作用显著增强。著增强。3、在苯核上引入、在苯核上引入氯原子和氨基氯原子和氨基后，后，可进一步增加活性。不过也是弱的碳可进一步增加活性。不过也是弱的碳酸酐酶抑制剂，酸酐酶抑制剂，4、当、当酰基为酰基为4-6个碳原子时个碳原子时，利尿作用达到最高点利尿作用达到最高点。SOOSOONH2NH2H2NCl继续ClNHCORSOOSOONH2H2N药学专业药学专业发现发现2（氢氯噻嗪）氢氯噻嗪）5、当、当氨基被酰化氨基被酰化后，意外地环合成新的一类化合物苯并噻二嗪类。后，意外