2023肝癌靶免联合治疗进展.docx

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1、2023肝癌靶免联合治疗进展肝细胞癌（HCC）是最常见的人类癌症之一，早期肝癌患者可采用手术切除、射频消融等手段进行治疗。然而，由于HCC患者早期往往无特异性表现，大量患者确诊时已为晚期。靶免联合治疗是晚期肝癌的重要治疗模式。原发性肝癌是目前我国常见恶性肿瘤及2，肿瘤致死病因，5年生存率提高缓慢。2020年中国肝癌新发病例41万，占全球新发肝癌45.3%;死亡病例39.1万，占全球肝癌死亡47.1%70%肝癌患者初诊时即为中晚期,我国肝癌由HBV感染引起的比例高达.771肝癌氾同治宁终有突破，疗效有明显改善，但仍有提升空间。目前获批的一线治疗靶向药物包括索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗

2、、阿帕替尼、多纳非尼2。HCC系统抗肿瘤治疗进入免疫联合靶向时代。2019年版原发性肝癌诊疗指南一线治疗仅推荐了仑伐替尼（证据等级1,推荐A）、索拉非尼（证据等级1,推荐A）、FoLFoX4方案（证据等级1,推荐A）、奥沙利钳的系统化疗联合索拉非尼（证据等级3,推荐C）、三氧化二碑（证据等级3,推荐C）。2022年版原发性肝癌诊疗指南中扩大了免疫联合靶向的一线推荐治疔方案：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（证据等级1,推荐A）、利单抗联合贝伐珠单抗类似物（证据等级1,推荐A）、多纳非尼（证据等级1,推荐A）、仑伐替尼（证据等级1,推荐A）、索拉非尼（证据等级1,推荐A）、F0LF0X4方案（证据等级

3、1,推荐A）、三氧化二碑（证据等级3,推荐C）。其他一线治疗进展：卡瑞利珠单疔联合阿帕替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼、纳利尤单联合仑伐替尼、CS1003（PD-1单抗）联合仑伐替尼、特瑞普利单抗联合仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合奥沙利箱、度伐利尤单抗联合曲美木单抗、信迪利单抗联合IBI3103o一.靶向药物联合免疫治疗1、IMbraveI50:阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）对比索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌（UHCC）的III期临床研究4。（图1）主要研究终点为总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）。尽管中国人群基线疾病程度更重，以乙肝感染相关HCC为主,但研究表明，中国人群中位OS24

4、个月，中位PFS6.9个月，全球人群中位OS19.2个月。中耳人的OS和PFS的临床获益与全球人群一致，OS:*芸程度更大.HCC作为完全缓解率(CR)较低的癌种，联合方案仍取得了6%的CR率(RECIST1.1),mRECIST标准CR率10%。(客观缓解率)ORR/CR(RECIST1.1):30%8%vs11%/1%,ORR/CR(HCCmRECIST):35%12%vs14%3%o阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗。2、ORIENT-32:信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物vs索拉非尼一线治疗晚期HCC,一项随机、开放标签、多中心III期研究5。(图2)AMM MXCCMM MREOST Vl

5、1 a*BBt图2共同主要终点：OS；按照RECIST1.1,独立影像学评审委员会评估的PFSo结果显示，相较于索拉非尼组，联合治疗组的死亡风险降低43%,进展风险降低43%0联合治疗组的ORR也显著高于索拉非尼组：以RECIST1.1标准评估，两组ORR分别是20.35和4.1%;以mRECIST标准评估,两组ORR分别是23.4%和7.1%0因此,联合方案OS、PFS和ORR显著获益。3、仑伐替尼+帕博利珠单抗1)LEAP-002研究：一项多中心、随机、对照、双盲、III期研究，仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗晚期R1:1HCC6e（图3） PcM1生不可耐受 WWsMl

6、$ 慰剂至多35NW (可1S4沦伐尼 函)*ww,netfeeF（体jan200mIVO3WN3M仅0尼E体0kg）PO8.安府传mqW5K39图3符合入组条件的HCC患者按1:1随机分配至仑伐替尼(体重60kg的患者为8mg/天；体重260kg的患者为12mg/天)联合帕博利珠单抗(200mgIVQ3W)或仑伐替尼联合安慰剂。主要终点：BICR根据RECIST1.1评估的PFS、OSo双终点：最终分析时的OS(=0.0185)及首次中期分析(IA1)时的PFS(a=0.002)。次要终点：BICR根据RECIST1.1评估的ORR、缓解持续时间(DOR)、TTP、安全性、耐受性。1.EAP

7、-002结果仑伐替尼+帕博利珠单抗vs仑伐替尼+安慰剂OS、PFS双阴性。LEAP-O02研究共入组了794例HCC患者，生存结果为OS:212个尸vs19.0个月(p=0.0227),PFS:8.2个月VS8.0个月(IAl,P=0.0466),未达到预设的统计学显著性，仑伐替尼+帕博利珠单抗没有认H优。ORR:26.1%vs17.5%(RECIST1.1)iORR:40.8%vs34.1%(mRECIST)o安全性:未见新的AE,3-5级TRAE为62.5%vs57.5%0研究结论：LEAP-002的结果与早期研究疗效和安全性一致，并未观察到新的安全性信号，仑伐替尼联合帕博利珠单抗+TAC

8、E的III期LEAP-012研究正在进行中。2)KeyNote524:仑伐替尼+帕博利珠单抗用于uHCC患者的Ib期研究7。研究总共纳入104例患者，截至2019年10月31日，37(37%)名患者仍在接受治疗(联合治疗34人，仅仑伐替尼3人)。中位随访时间10.6月(95%CI:9.2-11.5)。研究结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗方案具有可靠的抗肿瘤活性ORR和疾病控制率(DCR)明显提高(图4)。含伐替尼+帕博利珠单抗(N=WO)mRECISTIIRRECIST1.1IIRmRECISTIRORR,n(%)95%Cl46(46)(36-56.3)36(36)(26.6-46.2)41(

9、41)(31.3-51.3)尉圭客三解n(%)CR11(11)1(1)5PR35(35)35(35)36(36)SD42(42)52(52)45(45)PD7(7)77(7)RriTtt5(5)5(5)7(7)确认缓解患者的中位DOR,月(95%CI)8.6(6.9-NE)12.6(6.9-NE)12.6(6.2-18.7)确认缓解患者的中位TTP,月(范围)1.9(1.2-5.5)2.8(1.2-7.7)2.7(1.2-11.8)DCR,n(%)95%CI88(88)(80.0-93.6)88(88)(80.0-93.6)86(86)(77.6-92.1)IS4.KeyNote524研究结果

10、仑伐替尼+PD-1还能使用吗？1.EAP-002试验组帕博利珠单抗+仑伐替尼在OS、ORR绝对值与其他研究（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，阿替利珠单抗+卡博替尼）类似，PFS绝对值K。南方医院肝脏肿瘤中心进行了仑伐替尼+PD-1回顾性多中心研究，仑伐替尼+PD-1回顾性多中心研究扩大样本后8,显示出仑伐替尼+PD-1在临床上有其应用价值.4、替雷利珠联合仑伐替尼一线治疗不可切除HCCBGB-A317-211研究：一项单臂、多中心、开放标签、II期研究9。（图5）主要入编梅准(NaM)刊 VMiHMMIMMmHCC RH!ftil 任UMUsfT BClC BW 中8用廖为不iS用 Hl*ff 沧疗。

11、HKMTTMifi. ChM-PughAtt ECOGPSO1 HcM 未IHti *主干曜下InHft N 个 Brllam(RCCiST/.V*iJlt*tA 200mg !V Q3*尼 a*ng271ff*无C味朕昔或不可附受2性图6符合入组条件的HCC患者按1:1随机分配至卡瑞利珠单抗（200mg,iv,Q2W）+阿帕替尼（250mg,po,QD）或索拉非尼（400mg,po,BID),治疗直至无临床获益或无法耐受毒性。主要终点：BICR根据RECIST1.1评估的PFS,OS;次要终点：ORReSHR-310研究结果:OS、PFS均达到统计学终，。生存结果:PFS:vs3.7个月(P

12、0.0001),OS:22.1个Fvs15.3个月(P0.0001),ORR:25vs5.9%(RECIST1.1),ORR:vs10.0%(mRECIST)。安全性:未见新的AE,3-5级TRAE:84.5%vs52.4%研究结论：与索拉非尼(三)相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(C+R)显著延长了PFS和OS,并改善了ORR,是uHCC新的一种一线治疗选择。6、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗门脉癌栓HCC的疗效分析本团队近期发表的一篇研究口1对卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗门脉癌栓HCC的疗效进行了分析。我们回顾性分析了接受C+R治疗的晚期HCC和门脉癌栓患者，最终纳入12例患者，平均随访时间为6.45.44个月。全队列的ORR为44%,DCR为75%。PFSII.8个月，中位OS14.8个月，12个月OS率60%。这个结果提示，C+R方案治疗合并门脉癌栓的HCC患者也可以取得较好的效果。二、免疫联合免疫治疗靶向药物双免疫联合的作用机制