2023癫痫猝死的危险因素与风险评估研究进展.docx

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1、2023癫痫猝死的危险因素与风险评估研究进展摘要癫痫是一类常见的神经系统疾病，患者常表现出不可预测的自发性癫痫发作。癫痫猝死是癫痫最为严重的并发症之一，也是癫痫患者过早死亡的主要原因。全身性强直阵挛发作、年龄及遗传等均为癫痫猝死的常见危险因素。文中就癫痫的流行病学、致病机制、危险因素、风险评估和预防对癫痫猝死进行综述，以帮助临床医生更好地区分癫痫猝死与心脏猝死I,癫痫是一类常见的中枢神经系统疾病，患者常表现为自发且反复的癫痫发作。癫痫猝死（suddenunexpecteddeathinepilepsy）是指癫痫患者突然、意外、有或无目击者、非创伤及非溺水、伴或不伴癫痫发作并排除癫痫持续状态，以

2、及尸检未发现结构性或毒理学死因的意外死亡1。癫痫猝死是癫痫最严重的并发症之一，也是癫痫患者过早死亡的主要原因,已成为一个重大的公共卫生问题。为了提高临床医生对癫痫猝死和心脏猝死的鉴别，我们以癫痫猝死危险因素遗传学suddenunexpecteddeathinepilepsy,riskfactors,zgenetics作为中英文检索词，在中国知网数据库（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、WebofScience以及PubMed数据库中检索2010-2022年的相关参考文献。基于此，我们就癫痫猝死的流行病学、常见遗传因素、致病机制、危险因素和风险评估作一综述,以期为该类患者的

3、个体化预防提供参考。一、癫痫猝死分类及流行病学癫痫猝死大体分为4大类：（1）明确的癫痫猝死：尸检结果无癫痫以外死因；（2）拟诊癫痫猝死：定义符合癫痫猝死且无尸检结果；（3）疑似癫痫猝死：无法排除癫痫以外死因；（4）非癫痫猝死。根据是否伴有其他疾病，原有基础上再增加4类：（1）明确且有共病的癫痫猝死：符合明确的癫痫猝死定义，死亡前后发现癫痫以外的共病，死亡可能是共病和癫痫猝死协同导致的；（2）拟诊且有共病的癫痫猝死：符合拟诊癫痫猝死定义，死亡前后发现癫痫以外的共病，死亡可能是共病和癫痫猝死协同导致的；（3）猝死生还的癫痫猝死：排除癫痫外因素，癫痫患者出现心肺骤停后复苏存活超过1h;（4）无法分类

4、的癫痫猝死2。在确诊的癫痫患者中，癫痫猝死的发生率约为1/1OOO人年，约占癫痫死亡患者的2%18%3。儿童的癫痫猝死发生率较成年人低，约为0.22/1Ooo人年4,癫痫猝死的高发期是2045岁5。此外，有研究发现男性患者发生癫痫猝死的风险是女性患者的14倍，小于16岁患者的发病风险是1660岁患者的1.7倍60二、致病机制由于癫痫猝死具有病情复杂多变及监测困难等特点，其发病机制尚不清楚。目前有学者认为癫痫猝死的潜在致病机制可能与呼吸功能障碍、心律失常、自主神经功能障碍及个体易感性等相关。癫痫发作期间呼吸功能障碍是癫痫猝死发生的重要机制之一。有研究结果表明，在癫痫发作期间，癫痫猝死患者常出现肺

5、水肿或呼吸道阻塞等症状,短时间内呼吸急促（1850次min）及心率加快，继而出现低氧血症，引发严重的自主神经功能障碍、中枢性呼吸暂停和致死性的心律失常，从而导致癫痫猝死的发生7。心律失常同样是癫痫猝死发生的重要机制之一,癫痫猝死患者更易出现心肌细胞肥大、心肌纤维化及心脏传导通路异常，从而增加癫痫猝死的发生风险。在癫痫发作期间，癫痫猝死患者时常出现心动过速、QT间期延长等心律失常表现，并诱发致死性室性快速性心律失常8。此外，交感及副交感神经活动失衡也是癫痫猝死的一个潜在原因。既往研究发现，癫痫发作时患者交感神经过度兴奋的同时副交感神经活动减少，并且可伴有心动过速、血压升高及心率变异性降低，可导致

6、癫痫猝死的发生905-羟色胺（5-hydroxytryptamine雇一类具有抗癫痫作用的口引咪衍生物,既往研究结果显示大脑中的5-羟色胺耗竭及传递功能障碍是癫痫猝死的机制之一。芬氟拉明可以增强5-羟色胺能神经传递，有学者对电铃诱导癫痫发作的癫痫模型（DBA/1）小鼠腹腔注射芬氟拉明，DBA/1小鼠癫痫发作及诱导呼吸骤停的风险显著降低10。此外，生物节律异常也是癫痫猝死的重要机制，在非快速眼球运动期间，大脑中5-羟色胺的水平降低会增加呼吸障碍的风险，且丘脑皮质通路的超同步神经元活动可增加癫痫发作的频率，导致发生癫痫猝死的风险升高11o三、危险因素和风险评估(一)危险因素全身性强直阵挛发作(ge

7、neralizedtonic-clonicseizures,GTCS)是癫痫猝死主要的危险因素，若每月出现3次以上GTCS,癫痫患者发生癫痫猝死的风险可增加15倍12癫痫猝死的中等危险因素包括：年龄2040岁、男性、长时间癫痫状态、频繁的无控制的癫痫发作、夜间发作、俯卧位等13。其中，夜间癫痫发作是癫痫猝死的一个独立危险因素，夜间发作癫痫患者发生癫痫猝死的风险较正常人增高1倍14。其他潜在的危险因素包括多种抗癫痫药物联合治疗、频繁更换抗癫痫药物剂量及饮酒等15,160近年来,有关癫痫猝死的遗传易感性证据越来越多，约20%的癫痫猝死患者涉及心律失常相关基因变异17。许多编码离子通道的基因在心脏和

8、大脑中均可表达，该类基因变异可能诱发心律失常和癫痫猝死。1.钾离子通道基因变异：(1)KCNQ1、KCNH2、KCNA1:KCNQ1基因编码缓慢激活的延迟整流钾电流(IKs)的诬基，KCNH2基因编码快速激活的延迟整流钾电流(IKr)的碰基9。KCNQ1基因变异导致的心肌钾电流IKs外流明显减小,KCNH2基因变异降低IKr外流减少，延长动作电位复极化而分别导致长QT综合征（longQTsyndrome,LQTS）的LQTl和LQT2的发生212.钠离子通道基因变异:SCN1AxSCN5AxSCN8A:SCN1AxSCN5A和SCN8A负责编码钠离子通道的CGE基，SCN1A变异导致持续的内向

9、Na+电流并延长膜的去极化而延长QT间期16。80%以上的DraVet综合征患者存在SCN1A变异，患者可同时表现癫痫性病及心率变异性降低的特点，这可能增加心脏传导疾病和癫痫猝死的易感性22。SCN5A是LQT3的致病基因23一些遗传性癫痫综合征如Ohtahara综合征（SCN2A变异）和早期婴儿癫痫性脑病（SCN2A、SCN8A变异）出现神经元兴奋性和放电增加及心律失常的症状，也和癫痫猝死的发生有关24。3环核昔酸门控阳离子通道基因：HCN1、HCN2、HCN3和HCN4:HCN家族编码超极化激活的环核首酸门控通道，HCN2亚型主要表达在心肌工作细胞中，在正常生理情况下表达水平较低；HCN4

10、亚型则更多地表达在窦房结、房室结和浦肯野纤维中，在传导系统中维持起搏电流（If）。HCN家族的变异所导致的功能增强或功能丧失，均会扰乱正常窦性心律，诱发心房颤动的发生25o4.兰尼碱受体基因变异：RYR2基因编码兰尼碱受体，该基因变异会引起心肌细胞钙平衡紊乱，诱发多形性室速和癫痫样发作26,27o编码谷胱甘肽S-转移酶的GSTT1基因的甲基化会抑制RYR2,增加癫痫猝死的风险28,29o（）风险评估既往有学者根据癫痫患者的前瞻性随访制订了癫痫猝死风险评估量表（SUDEP-7）SUDEP-7是根据临床和流行病学研究中涉及的7个主要SUDEP风险因素开发，并为各危险因素赋予相应的分值。这些风险因素

11、包括癫痫发作频率、癫痫持续时间、癫痫类型、抗癫痫药物使用和癫痫控制情况。具体内容为：（1）最近1年GTCS次数3次；（2）最近1年GTCS次数43次，但0次；（3）最近1年任何类型的癫痫发作频率W50次/月，但0次；（4）最近1年田可类型癫痫发作的频率超过50次/月；（5）癫痫持续时间之30年；（6）使用3种或3种以上抗癫痫药物（anti-epilepticdrugs）;（7）智力残疾30。近年来，在SUDEP-7的基础上，有学者进一步提出了包括GTCS频率和智力残疾在内的癫痫猝死-3量表，其具有更高的敏感度和特异度，具体内容包括：（1）过去1年GTCS频率3次；（2）过去1年任意类型癫痫发作

12、次数0次；（3）智力障碍31。生物学标志物同样可以辅助评估癫痫猝死的发生风险。有研究结果表明，脑干中神经激肽1受体的表达水平下降，生长抑素、5-羟色胺、甘丙肽和色氨酸羟化酶的含量减少可以提示癫痫猝死的发生风险32。另外，心率变异性降低、发作性心动过速、癫痫发作后全面脑电抑制也可以作为预警癫痫猝死的相关指标33,34。四、预防频繁的GTCS是癫痫猝死最重要的危险因素。首先通过相应预防措施，积极避免癫痫发作的诱因，采用个性化抗癫痫药物治疗方案和减少GCTS的发作频率，可使得约70%的癫痫患者大幅降低癫痫发作的频率，进而减少癫痫猝死的风险。其次，告知患者及其家属常见的癫痫猝死危险因素及规范用药的必要

13、性，以便提高患者的治疗依从性、减少癫痫猝死的发生。通过使用SUDEP-7和基因测试来评估癫痫患者的猝死风险，正确识别癫痫猝死的高危人群。再次，对癫痫患者尤其是高危人群进行夜间监测/监听，及时识别患者的癫痫发作状态，使用保护呼吸道的装置（如防窒息枕头）降低呼吸窘迫的风险。若癫痫发作引起患者呼吸骤停，可通过短暂的隔膜起搏恢复通气预防癫痫猝死35,360使用选择性5-羟色胺能再摄取抑制剂、阿片和腺昔拮抗剂，有助于防止中枢性呼吸暂停。如果癫痫患者同时伴有LQTS等遗传性心律失常，可以选择抗心律失常药物治疗，避免服用可能延长QT间期的药物如-受体阻滞剂等，规避可能发生的致命性心律失常，对癫痫猝死可以起到一定的预防作用17o五、总结癫痫猝死是癫痫患者过早死亡的主要原因，其具体致病机制仍不明确，可能与呼吸、心脏、自主神经系统功能紊乱及遗传因素相关。对癫痫患者进行风险评估并对癫痫猝死高危患者采取有效预防措施有助于避免癫痫猝死的发生。探索癫痫猝死的致病机制并寻找相关生物标志物可能有助于指导癫痫患者进行个体化的治疗并改善患者预后。