第6章氨基糖苷类抗生素.ppt

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1、第六章第六章 氨基糖苷类抗生素及细菌耐药性氨基糖苷类抗生素及细菌耐药性第一节第一节 氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 链霉素是由链霉素是由WaksmanWaksman等于等于2020世纪世纪4040年代初，年首年代初，年首先发现的由灰色链霉菌产生的氨基糖苷类抗生先发现的由灰色链霉菌产生的氨基糖苷类抗生素。素。WaksmanWaksman发现链霉素对人类具有两大贡献发现链霉素对人类具有两大贡献:一是一是链霉素在临床上的应用链霉素在临床上的应用,拯救了无数结核病拯救了无数结核病患者；患者；二是二是系统

2、地探讨土壤中微生物的拮抗作用系统地探讨土壤中微生物的拮抗作用,并指并指出放线菌作为抗生素来源的巨大潜力。出放线菌作为抗生素来源的巨大潜力。氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 链霉素的发现极大地刺激了世界范围内的链霉素的发现极大地刺激了世界范围内的无数学者开始系统地、有计划地筛选新抗无数学者开始系统地、有计划地筛选新抗生素生素,特别是注重从放线菌中筛选新抗生素特别是注重从放线菌中筛选新抗生素,迎来了抗生素的黄金时代。迎来了抗生素的黄金时代。氨基糖苷类抗生素品种多达氨基糖苷类抗生素品种多达200200余种，其余种，其中有实用价值的品种不下中有实用价值的品种不下3030

3、种，以抗菌谱种，以抗菌谱广、疗效好、性质稳定、生产工艺简单等广、疗效好、性质稳定、生产工艺简单等优势，在市场上占据了相当的分额。优势，在市场上占据了相当的分额。氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 根据这类抗生素结构特征，卡那霉素等被根据这类抗生素结构特征，卡那霉素等被列为第一代氨基糖苷类抗生素（如表所列为第一代氨基糖苷类抗生素（如表所示）。示）。这一代抗生素的品种最多，应用范围涉及这一代抗生素的品种最多，应用范围涉及到农牧业，其结构特征为分子中含有完全到农牧业，其结构特征为分子中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环醇相结合。羟基化的氨基糖与氨基环醇相结合。本代抗生素均不

4、抗铜绿假单胞菌。本代抗生素均不抗铜绿假单胞菌。第一代氨基糖苷类抗生素品种第一代氨基糖苷类抗生素品种 取代类型取代类型抗抗 生生 素素 品品 种种4、5双取代双取代新霉素新霉素(NM)、巴龙霉素、巴龙霉素(PM)、核糖霉素、核糖霉素(RM)、里威杜霉素、杂交霉素、丁酰苷菌素里威杜霉素、杂交霉素、丁酰苷菌素(BT)4，6双取代双取代卡那霉素卡那霉素A/B、突变霉素、暗霉素、突变霉素、暗霉素、NK1001、JI20A/B、庆大霉素、庆大霉素B等小组分等小组分单取代单取代阿泊拉霉素、潮霉素、越霉素、新霉素阿泊拉霉素、潮霉素、越霉素、新霉素A和链霉素和链霉素其它其它春日霉素、有效霉素，奇放线菌素春日霉素

5、、有效霉素，奇放线菌素第二代氨基糖苷类抗生素第二代氨基糖苷类抗生素 以庆大霉素为代表的第二代氨基糖苷类抗以庆大霉素为代表的第二代氨基糖苷类抗生素的品种较第一代氨基糖苷类抗生素的生素的品种较第一代氨基糖苷类抗生素的品种少。品种少。但抗菌谱更广，对上述第一代品种无效的但抗菌谱更广，对上述第一代品种无效的假单胞菌和部分耐药菌也有较强的抑杀作假单胞菌和部分耐药菌也有较强的抑杀作用，有替代部分前者抗感染品种的趋势。用，有替代部分前者抗感染品种的趋势。结构中含有脱氧氨基糖及对铜假单胞菌有结构中含有脱氧氨基糖及对铜假单胞菌有抑杀能力是第二代品种的共同特征。抑杀能力是第二代品种的共同特征。第二代氨基糖苷类抗生

6、素第二代氨基糖苷类抗生素 它们包括庆大霉素（它们包括庆大霉素（GMGM）、妥布霉素）、妥布霉素（TOBTOB）、西索霉素（）、西索霉素（SisoSiso）、）、DKBDKB（双脱（双脱氧卡那霉素氧卡那霉素B B）、小诺霉素（）、小诺霉素（NCR)NCR)和稀少霉和稀少霉素在内的素在内的拟三糖拟三糖；以及包括福提霉素、以及包括福提霉素、istamycinistamycin、sporaricinsporaricin、sanamycinsanamycin、dictimicindictimicin在内在内的的拟二糖拟二糖药物。药物。第三代氨基糖苷类抗生素第三代氨基糖苷类抗生素 以奈替米星以奈替米星(N

7、TL)(NTL)为代表的第三代产品，为代表的第三代产品，全全系系1 1N N(2-DOS)(2-DOS)取代的半合成衍生物取代的半合成衍生物。这。这部分内容将在第三节中加以阐述。部分内容将在第三节中加以阐述。第一第二代都为直接来源于微生物代谢的第一第二代都为直接来源于微生物代谢的天然产物。天然产物。链霉素链霉素 壮观霉素壮观霉素 小诺霉素小诺霉素 OOOHNH2H2NOHOHOH2NOOHOHHOH2N核糖霉素核糖霉素抗生素抗生素RR1 R2R3R4R5福提霉素福提霉素ACH3HC O C H 2-NH2OHHNH2福提霉素福提霉素BCH3HHHNH2Sporaricin A(KA-6606-

8、I)CH3HC O C H 2-NH2HNH2HSporaricin B(KA-6606-II)CH3HHHNH2HOOCNHHO2CNHMeOHHOHOHONH2OHI 春雷霉素春雷霉素 OHOOHONHHOOHCH3OH3COOOOHHO 潮霉素潮霉素 HOOHHOHNHOHOOHOHOHOOHOHOHValidamycin AOOOOHHNOOHOHONH2NH2H2NOHCH3OHNH2OHO 阿泊拉霉素阿泊拉霉素 氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 有实用价值的氨基糖苷类抗生素应具有抗有实用价值的氨基糖苷类抗生素应具有抗菌谱广、耐钝化酶强、低毒性的特点，

9、这菌谱广、耐钝化酶强、低毒性的特点，这三者紧密相关。三者紧密相关。氨基越多，抗菌能力越强，但随之毒性也氨基越多，抗菌能力越强，但随之毒性也增大；而耐钝化酶广必然伴随着抗菌性能增大；而耐钝化酶广必然伴随着抗菌性能好。好。从第一代氨基糖苷类抗生素发展到第三代氨从第一代氨基糖苷类抗生素发展到第三代氨基糖苷类抗生素基本上反应了上述的发展基糖苷类抗生素基本上反应了上述的发展规律。规律。第二节第二节 氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程的位点有的位点有三个三个:一

10、是特异性地一是特异性地抑制抑制30S30S合成起始复合体的形成合成起始复合体的形成,如春日霉素；如春日霉素；二是抑制二是抑制70S70S合成起始复合体的形成和使合成起始复合体的形成和使fMet-tRNAfMet-tRNA从从70S70S起始复合体上脱离起始复合体上脱离,如链霉如链霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大霉素等；霉素等；氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素的作用机制 三是三是这类抑制这类抑制70S70S合成起始复合体的抗生素也合成起始复合体的抗生素也能引起密码错读。能引起密码错读。链霉素等抗生素造成密码错读的原因是由于链霉素等抗生素造成密码

11、错读的原因是由于其分子中有造成读错密码的活性中心其分子中有造成读错密码的活性中心去去氧链霉胺或链霉胺氧链霉胺或链霉胺的缘故的缘故,而春日霉素分子中而春日霉素分子中没有这种结构没有这种结构,也就没有造成读错密码的作用。也就没有造成读错密码的作用。其密码错读的结果影响了其密码错读的结果影响了mRNAmRNA的密码子与的密码子与tRNAtRNA的反密码子间的相互作用。的反密码子间的相互作用。3030S S核糖体的结构核糖体的结构 n细菌的核糖体作为蛋白质翻译的器官，由细菌的核糖体作为蛋白质翻译的器官，由RNARNA和多和多种蛋白质组成，核糖体可与种蛋白质组成，核糖体可与mRNAmRNA和和tRNAt

12、RNA相结合，相结合，在多种其他蛋白质因子的参与下完成蛋白质的翻在多种其他蛋白质因子的参与下完成蛋白质的翻译过程，译过程，其中其中3030S S核糖体亚基与核糖体亚基与tRNAtRNA的结合是蛋白的结合是蛋白质合成的关键步骤之一。质合成的关键步骤之一。n3030S S核糖体有三个核糖体有三个tRNAtRNA结合位点：结合位点：nA A（aminoacylaminoacyl）nP P（peptidylpeptidyl）nE E（exitexit）位点。）位点。在T.thermophilus 的30S核糖体结构n在在T.thermophilusT.thermophilus 的的3030S S核糖体

13、中，核糖体中，RNARNA和蛋白和蛋白质的分布是不对称的。质的分布是不对称的。n2020个蛋白质个蛋白质(命名为命名为S2-S20S2-S20和和Thx)Thx)集中在集中在3030S S核糖核糖体的上部，侧部和背部；而在体的上部，侧部和背部；而在RNARNA内部区域及内部区域及3030S S和和5050S S的接合部，基本无蛋白质分布。的接合部，基本无蛋白质分布。n1616S S的的RNARNA分子则包含有超过分子则包含有超过5050个规则的螺旋结构个规则的螺旋结构(helix,(helix,编号为编号为H1-H45)H1-H45)构成，加上一些不规则的构成，加上一些不规则的环环(loop)

14、(loop)连接其间。整个连接其间。整个3030S S核糖体可大体分为四核糖体可大体分为四个区域：个区域：5 5区域区域/中心域中心域/3/3主域和主域和3 3次域，前三个次域，前三个区域结合得较为紧凑，而最后一个区域则相对伸区域结合得较为紧凑，而最后一个区域则相对伸展在外部。展在外部。T.thermophilus 30S 核糖体的晶体结构核糖体的晶体结构RNA：红色；蛋白质：蓝色氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合 n在链霉素结合于在链霉素结合于30S30S核糖体的晶体结构中核糖体的晶体结构中（无（无mRNAmRNA和和tRNAtRNA分子），链霉素可通

15、过氢分子），链霉素可通过氢键和盐桥与键和盐桥与1616S S RNA RNA结合，其中涉及的碱基结合，其中涉及的碱基有：有：U14,A914U14,A914（作用于链霉胍）（作用于链霉胍）,G527,G527（作（作用于链霉胺）用于链霉胺）,C526,C526（作用于链霉（作用于链霉胺）胺）,A913,A913（作用于链霉胺）（作用于链霉胺）,C1490,C1490（作用（作用于链霉胍）和于链霉胍）和G1491G1491（作用于链霉胍）；（作用于链霉胍）；n此外，链霉素还直接作用于蛋白质此外，链霉素还直接作用于蛋白质S12S12，S12S12的的K45K45残基可与链霉胍形成两个氢键。残基可与

16、链霉胍形成两个氢键。氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合n巴龙霉素结合于巴龙霉素结合于3030S S核糖体的核糖体的RNARNA（主要是（主要是A A位点）后，使位点）后，使两个重要的碱基两个重要的碱基A1492A1492和和A1493A1493外翻，该构型与核糖体与外翻，该构型与核糖体与mRNAmRNA和和tRNAtRNA结合后的构型相似，因而处于该构型的核糖体结合后的构型相似，因而处于该构型的核糖体更易与更易与mRNAmRNA和和tRNAtRNA结合结合(不用改变构型不用改变构型)，使一些非配对的，使一些非配对的tRNAtRNA有可能结合于有可能结合于mRNAmRNA上，引起解码的精确性降低，同时上，引起解码的精确性降低，同时由于由于A1492A1492和和A1493A1493也可与巴龙霉素结合，他们不能再有效也可与巴龙霉素结合，他们不能再有效地接触于地接触于mRNA-tRNAmRNA-tRNA复合物，使之不能监控复合物，使之不能监控tRNAtRNA分子与分子与mRNAmRNA的结合，这同样引起蛋白质解码的精确性降低。的结合，这同样引起蛋白质解