第4章镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药.ppt

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1、 第四章第四章 镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药 药物化学 Medicinal Chemistry 能力目标能力目标1.掌握镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药的分类、各类掌握镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药的分类、各类结构特点及代表药物。结构特点及代表药物。2.熟悉巴比妥类药物的构效关系；熟悉吩噻嗪类药物的构效熟悉巴比妥类药物的构效关系；熟悉吩噻嗪类药物的构效关系。关系。3.掌握地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪结构特征、掌握地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪结构特征、理化性质及其应用。理化性质及其应用。4.了解水合氯醛、丙戊酸钠结构特征、理化性质

2、及其应用。了解水合氯醛、丙戊酸钠结构特征、理化性质及其应用。药物化学 Medicinal Chemistry 镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药之间有区别，又镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药之间有区别，又有内在联系，它们之间没有明显的界限。有内在联系，它们之间没有明显的界限。均为均为抑制中枢神经兴奋活动的药物抑制中枢神经兴奋活动的药物(抗抑郁药除外抗抑郁药除外)。小剂量产生镇静，小剂量产生镇静，中等剂量产生催眠，中等剂量产生催眠，大剂量产生麻醉和抗惊厥。大剂量产生麻醉和抗惊厥。药物化学 Medicinal Chemistry 按治疗的疾病或药物作用分类按治疗的疾病或药物作用分类镇静催眠药镇静

3、催眠药抗癫痫药物抗癫痫药物抗精神病药抗精神病药抗抑郁药抗抑郁药镇痛药镇痛药中枢兴奋药中枢兴奋药中枢神经系统药物中枢神经系统药物药物化学 Medicinal Chemistry 抑郁症药物抑郁症药物据估计，全球遭受抑郁症的侵袭的人口超过据估计，全球遭受抑郁症的侵袭的人口超过1.211.21亿。亿。世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）预测，到）预测，到20202020年，抑郁症将成为年，抑郁症将成为人们失去生活能力的一个主要原因。人们失去生活能力的一个主要原因。在药物市场中最大的一部分是在药物市场中最大的一部分是抑郁症药物市场抑郁症药物市场。美国。美国每年需要为抑郁症付出大约每年需要为抑郁症

4、付出大约440440亿美元。亿美元。20042004年，抗抑郁药市场的全球销售额达到年，抗抑郁药市场的全球销售额达到159159亿美元，亿美元，年增长率为年增长率为1.2%1.2%。药物化学 Medicinal Chemistry 镇静催眠药镇静催眠药据估计，全球有据估计，全球有1 1亿多人遭受失眠的侵袭。大约有亿多人遭受失眠的侵袭。大约有25%25%的老年的老年人患失眠，一般人群的这一比例大约为人患失眠，一般人群的这一比例大约为15%15%。研究指出，在失。研究指出，在失眠患者中，就医并使用处方药的比例不足眠患者中，就医并使用处方药的比例不足20%20%。由于新药的推出，药物不良反应的改善以

5、及老年病人的增多，由于新药的推出，药物不良反应的改善以及老年病人的增多，失眠药物市场正处在急速增长的前期。失眠药物市场正处在急速增长的前期。药物化学 Medicinal Chemistry 镇痛药镇痛药全球大约有全球大约有26002600万人患某种形式的神经性疼痛，万人患某种形式的神经性疼痛，20042004年该症年该症的治疗费用大约为的治疗费用大约为2525亿美元。在神经性疼痛领域，仍然存在亿美元。在神经性疼痛领域，仍然存在着大量尚未得到满足的临床需求。着大量尚未得到满足的临床需求。20042004年，全球疼痛产品的销售额将近达到年，全球疼痛产品的销售额将近达到400400亿美元（其中亿美元

6、（其中包括麻醉剂和抗周期性偏头痛药物），预计到包括麻醉剂和抗周期性偏头痛药物），预计到20102010年，这一年，这一市场的销售额将增加一倍。市场的销售额将增加一倍。药物化学 Medicinal Chemistry 中枢兴奋药中枢兴奋药-抗抗ADAD药药人口的老龄化以及大量临床需求尚未得到满足为抗老人口的老龄化以及大量临床需求尚未得到满足为抗老年性痴呆（年性痴呆（ADAD）药物市场提供了相当大的机会。）药物市场提供了相当大的机会。在过去在过去3 3年中，抗年中，抗ADAD药物的市场规模更是达到了年均药物的市场规模更是达到了年均19%19%的增长速度。的增长速度。20042004年，销售额达到年

7、，销售额达到3030亿美元，相当于全球药物总销亿美元，相当于全球药物总销售额的售额的5%5%。药物化学 Medicinal Chemistry 中枢神经系统简介中枢神经系统简介神经系统在人体各器官系统中起主导作用神经系统在人体各器官系统中起主导作用,它它调节人体内各器官、系统的功能，以适应体内、调节人体内各器官、系统的功能，以适应体内、外环境的变化。外环境的变化。神经系统中枢神经周围神经脑脊髓脑神经脊神经植物性神经药物化学 Medicinal Chemistry 药品成瘾已成为当今世界令人瞩目的医学和社药品成瘾已成为当今世界令人瞩目的医学和社会问题，会问题，本章药物大多数为本章药物大多数为第二

8、类精神药品第二类精神药品。临。临床应用中要严格按照国家特殊管理的二类精神药床应用中要严格按照国家特殊管理的二类精神药品的规定执行。品的规定执行。药物化学 Medicinal Chemistry 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药根据脑电图及其他活动的表现，睡眠可分为两种不同的时相：根据脑电图及其他活动的表现，睡眠可分为两种不同的时相：慢波睡眠（慢波睡眠（SWSSWS）时相，又称为非快动眼睡眠（）时相，又称为非快动眼睡眠（NREMNREM）：）：脑电脑电图波为同步化波，慢而高，没有眼球的快速转动，对促进生图波为同步化波，慢而高，没有眼球的快速转动，对促进生长有利。长有利。快波睡眠（快波睡眠（FW

9、SFWS）时相，又称为快动眼睡眠（）时相，又称为快动眼睡眠（REMREM）：）：脑电图波脑电图波为快而低，并伴有眼球的快速转动，与神经系统的发育和维为快而低，并伴有眼球的快速转动，与神经系统的发育和维持正常精神活动有关。持正常精神活动有关。镇静催眠药是一类能抑制中枢神经系统而引起镇静和近似生理镇静催眠药是一类能抑制中枢神经系统而引起镇静和近似生理睡眠的药物。睡眠的药物。药物化学 Medicinal Chemistry 睡眠的时相睡眠的时相（1）慢波睡眠慢波睡眠（非快动眼睡眠非快动眼睡眠）：与体力的 恢复、促进生长有关。（2）快波睡眠快波睡眠（快动眼睡眠快动眼睡眠）：与智力的恢复有关。药物化学

10、Medicinal Chemistry 催眠药：引起类似正常睡眠的药物。催眠药：引起类似正常睡眠的药物。镇静药：小剂量时可使服用者处于安静或思睡镇静药：小剂量时可使服用者处于安静或思睡状态状态n两者之间无明显界限两者之间无明显界限镇静镇静催眠催眠嗜睡嗜睡抗惊厥抗惊厥麻醉麻醉药物化学 Medicinal Chemistry 镇静催眠药分类镇静催眠药分类按化学结构按化学结构n巴比妥类巴比妥类n苯二氮卓类苯二氮卓类n其它其它NHNHOOONNOClNNNO药物化学 Medicinal Chemistry 一、巴比妥类一、巴比妥类巴比妥类药物为巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸丙二酰脲（巴比妥酸)的衍生

11、物。的衍生物。巴比妥酸无活性，当巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。现活性。按按作用时间长短作用时间长短分为四种类型：分为四种类型：n长时间（长时间（4-12h）如苯巴比妥）如苯巴比妥；n中时间（中时间（2-8h）如异戊巴比妥）如异戊巴比妥 、环己烯巴比妥、环己烯巴比妥；n短时间（短时间（1-4h）如司可巴比妥）如司可巴比妥、戊巴比妥、戊巴比妥 n超短时间（超短时间（1h左右）如海索比妥左右）如海索比妥、硫喷妥、硫喷妥钠钠 药物化学 Medicinal Chemistry 药物化学 Medicinal Chemistry 药物化学 Med

12、icinal Chemistry 构效关系构效关系巴比妥类药物作用强弱、快慢、作用时间长短取决巴比妥类药物作用强弱、快慢、作用时间长短取决于于药物的解离常数药物的解离常数(pKa)油水分配系数油水分配系数(lgP)代谢失活过程代谢失活过程 药物化学 Medicinal Chemistry 药物化学 Medicinal Chemistry 代谢代谢肝中代谢肝中代谢主要是在主要是在5位取代基上氧化和环的水解位取代基上氧化和环的水解药物化学 Medicinal Chemistry 临床临床催眠催眠反跳现象反跳现象n依赖性，成瘾性依赖性，成瘾性肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂n可加速本身代谢，耐药现象可加速本

13、身代谢，耐药现象n易引起中毒易引起中毒n昏迷、缺氧、血压下降、呼吸循环衰竭昏迷、缺氧、血压下降、呼吸循环衰竭药物化学 Medicinal Chemistry 苯巴比妥苯巴比妥 化学名：化学名：5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基-丙二酰脲，又称丙二酰脲，又称鲁米那鲁米那。为白色有光泽的结晶性粉末，无臭，味微苦。在乙醚、为白色有光泽的结晶性粉末，无臭，味微苦。在乙醚、氯仿、乙醇、氢氧化钠或碳酸钠中溶解，水中极微溶解。氯仿、乙醇、氢氧化钠或碳酸钠中溶解，水中极微溶解。熔点熔点174.5-178174.5-178。药物化学 Medicinal Chemistry 分子中具有分子中具有环丙二酰脲结构环丙

14、二酰脲结构，可互变为，可互变为烯醇式烯醇式呈弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中生成呈弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中生成苯巴比妥钠盐。苯巴比妥钠盐。苯巴比妥钠易溶于水，可作成注射剂，忌与酸性药物苯巴比妥钠易溶于水，可作成注射剂，忌与酸性药物配伍，勿暴露于空气中。配伍，勿暴露于空气中。苯巴比妥分子中具有酰脲结构，易水解，其钠盐水溶苯巴比妥分子中具有酰脲结构，易水解，其钠盐水溶液更易水解。水解速率随温度升高而加速，产生液更易水解。水解速率随温度升高而加速，产生2-苯基苯基丁酰脲丁酰脲沉淀而失去活性。为防止水解需制成粉针剂，临沉淀而失去活性。为防止水解需制成粉针剂，临用现配。用现配。药物化学 Me

15、dicinal Chemistry 药物化学 Medicinal Chemistry 鉴别方法鉴别方法 鉴别鉴别巴比妥类药物和含硫巴比妥类药物巴比妥类药物和含硫巴比妥类药物方法：方法：苯巴比妥与吡啶和硫酸铜溶液作用苯巴比妥与吡啶和硫酸铜溶液作用显紫色显紫色，含硫巴比妥类药物含硫巴比妥类药物显绿色显绿色。药物化学 Medicinal Chemistry 药物化学 Medicinal Chemistry 用于区别用于区别不含芳环的巴比妥类药物不含芳环的巴比妥类药物分子中含有芳环，可与亚硝酸钠分子中含有芳环，可与亚硝酸钠-硫酸反应呈硫酸反应呈橙黄色橙黄色；与甲醛与甲醛-硫酸反应在两液层交界处生成硫酸

16、反应在两液层交界处生成玫瑰红玫瑰红色环色环。药物化学 Medicinal Chemistry 用于鉴别和含量测定用于鉴别和含量测定 苯巴比妥在碳酸钠的溶液中与硝酸银溶液作用，苯巴比妥在碳酸钠的溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，再与硝酸银溶液作用生成先生成可溶性的一银盐，再与硝酸银溶液作用生成不溶性的二银盐白色沉淀，可溶于过量氨试液中不溶性的二银盐白色沉淀，可溶于过量氨试液中（与苯妥英钠相区别与苯妥英钠相区别）。）。药物化学 Medicinal Chemistry 药物化学 Medicinal Chemistry 适用适用 镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及麻醉前镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及麻醉前给药。给药。药物化学 Medicinal Chemistry 二、苯二氮卓类二、苯二氮卓类苯二氮卓类是苯二氮卓类是20世纪世纪60年代发展的一类药物，年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。物。其