第3章毒作用机制.ppt

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1、22023-11-15主要内容主要内容第第1节节 终毒物形成终毒物形成第第2节节 终毒物与靶分子的反应终毒物与靶分子的反应第第3节节 细胞功能障碍与毒性细胞功能障碍与毒性第第1 1节节 终毒物的形成终毒物的形成n1 1、终毒物的概念、终毒物的概念n2 2、终毒物的形成、终毒物的形成42023-11-15一、终毒物的概念一、终毒物的概念1 1、终毒物的概念、终毒物的概念n终毒物是指与内源性靶分子如受体、酶、终毒物是指与内源性靶分子如受体、酶、DNADNA、微丝蛋白、微丝蛋白、脂质等反应，或者严重改变生物学微环境，导致机体结构脂质等反应，或者严重改变生物学微环境，导致机体结构和功能改变而表现出毒性

2、的物质。和功能改变而表现出毒性的物质。2 2、终毒物的来源：、终毒物的来源：外源性化学物的原形：如外源性化学物的原形：如COCO，重金属等；，重金属等；外源性化学物的代谢物，即代谢活化：如正已烷、四氯外源性化学物的代谢物，即代谢活化：如正已烷、四氯 化碳的活性代谢产物；化碳的活性代谢产物；活性氧与活性氮：活性氧与活性氮：内源性物质的产物：内源性物质的产物：终毒物与其来源终毒物与其来源52023-11-1562023-11-153 3、终毒物的类型、终毒物的类型n外源性化学物经代谢活化后，最常见的是转化为以下四外源性化学物经代谢活化后，最常见的是转化为以下四种产物。种产物。亲电物；亲电物；亲核物

3、；亲核物；自由基；自由基；氧化还原性反应物。氧化还原性反应物。n毒物引起的毒效应强度主要取决于终毒物在毒物引起的毒效应强度主要取决于终毒物在靶位点的浓靶位点的浓度和持续时间。度和持续时间。二、终毒物的形成二、终毒物的形成1.1.亲电物的形成亲电物的形成2.2.亲核物的形成亲核物的形成3.3.氧化还原性反应物质的形成氧化还原性反应物质的形成4.4.自由基的形成自由基的形成72023-11-1582023-11-15(一一)亲电物的形成亲电物的形成1 1、亲电物的概念、亲电物的概念n亲电物是指含有一个亲电物是指含有一个缺电子缺电子原子的分子。原子的分子。n它带有一部分或者一个完整的正电荷，能通过与

4、亲核物它带有一部分或者一个完整的正电荷，能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生效应。中的富电子原子共享电子对而发生效应。2 2、亲电物的形成、亲电物的形成外源性化学物通过插入一个外源性化学物通过插入一个O O原子而产生。原子而产生。O O原子从其原子从其附着的原子抽取一个电子使其具有亲电性。如醛、酮附着的原子抽取一个电子使其具有亲电性。如醛、酮、环氧化物、亚硝基化学物、亚砜物的形成等等。、环氧化物、亚硝基化学物、亚砜物的形成等等。共轭双键形成。外源性化学物形成共轭双键后，通过共轭双键形成。外源性化学物形成共轭双键后，通过氧的吸电子作用而被极化，使得双键碳之一发生电子氧的吸电子作用而被极化

5、，使得双键碳之一发生电子缺失，成为亲电物。如缺失，成为亲电物。如、-不饱合醛和酮、醌、醌不饱合醛和酮、醌、醌亚胺等的形成。亚胺等的形成。阳离子亲电物的形成多是化学键异裂的结果。如碳翁阳离子亲电物的形成多是化学键异裂的结果。如碳翁离子、氮翁离子、金属离子如二价汞离子。离子、氮翁离子、金属离子如二价汞离子。92023-11-15形成亲电物增毒的物质形成亲电物增毒的物质102023-11-15112023-11-15(二二)亲核物的形成亲核物的形成在毒物的活化机制中，亲核物形成比较少见。在毒物的活化机制中，亲核物形成比较少见。苦杏仁苦杏仁经肠道细菌经肠道细菌-糖苷酶催化形成氰化物；糖苷酶催化形成氰化

6、物；丙烯腈丙烯腈环氧化后与谷胱甘肽结合形成氰化物。环氧化后与谷胱甘肽结合形成氰化物。122023-11-15(三三)氧化还原活性剂的形成氧化还原活性剂的形成n如硝酸盐经过肠道细菌的作用还原，生成亚硝酸盐如硝酸盐经过肠道细菌的作用还原，生成亚硝酸盐,可可引起高铁血红蛋白血症。引起高铁血红蛋白血症。n还原性物质如抗坏血酸等，以及还原性物质如抗坏血酸等，以及NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P450P450还原酶等还原酶可使还原酶等还原酶可使CrCr6+6+还原为还原为CrCr5+5+。CrCr5+5+反过来又可反过来又可催化催化HOHO生成。生成。132023-11-15(四四)自由基的形成

7、自由基的形成v1 1、自由基的概念自由基的概念v2 2、活性氧活性氧v3 3、自由基的来源自由基的来源142023-11-151.1.自由基的概念自由基的概念v自由基的概念：自由基的概念：n自由基是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子自由基是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。或离子。n自由基的特点：化学性质十分活泼，反应性极高，半减自由基的特点：化学性质十分活泼，反应性极高，半减期极短。期极短。n近近3030年来，自由基在肿瘤、老化及其疾病的发生发展过年来，自由基在肿瘤、老化及其疾病的发生发展过程中的作用得到了进一步证实程中的作用得到了进一步证实。152023-11-15自由

8、基的种类自由基的种类v自由基的种类很多，主要有自由基的种类很多，主要有A、以氧为中心的自由基；、以氧为中心的自由基；B、以碳为中心的自由基；、以碳为中心的自由基；C、以氢为中心的自由基；、以氢为中心的自由基；D、以硫为中心的自由基；、以硫为中心的自由基；E、以氮为中心的自由基；、以氮为中心的自由基；F、过渡金属离子：、过渡金属离子：v其中，目前研究最深入的是其中，目前研究最深入的是氧自由基氧自由基。常见的自由基常见的自由基n超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基n羟自由基羟自由基n碳酸盐阴离子自由基碳酸盐阴离子自由基n二氧化氮二氧化氮n一氧化氮一氧化氮n三氯甲基自由基三氯甲基自由基172023-11

9、-152.2.活性氧活性氧（1 1）活性氧的概念）活性氧的概念n活性氧活性氧(reactive oxygen species,ROS),(reactive oxygen species,ROS),也称反应氧族，也称反应氧族，是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基，如超氧阴离是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基，如超氧阴离子自由基和羟自由基；也包括某些氧的非自由基衍生物，子自由基和羟自由基；也包括某些氧的非自由基衍生物，如过氧化氢、单线态氧和次氯酸，甚至包括过氧化物、如过氧化氢、单线态氧和次氯酸，甚至包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外源性化学物的环氧代谢物。氢过氧化物和内源性脂质及外源性化学

10、物的环氧代谢物。n它们的共同特点是都含有化学性质活泼的含氧功能基团。它们的共同特点是都含有化学性质活泼的含氧功能基团。182023-11-15（2）主要的活性氧）主要的活性氧n 超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基 A、超氧阴离子自由基的基本特点、超氧阴离子自由基的基本特点v超氧阴离子自由基是一种弱的氧化剂，能氧化某些分超氧阴离子自由基是一种弱的氧化剂，能氧化某些分子如维生素子如维生素C和巯基。但在更多的情况下是一种强的还和巯基。但在更多的情况下是一种强的还原剂，如还原细胞色素原剂，如还原细胞色素C。B、超氧阴离子自由基的增毒途径、超氧阴离子自由基的增毒途径v一是导致过氧化氢的形成，然后生成一是导

11、致过氧化氢的形成，然后生成羟自由基。羟自由基。v二是产生二是产生过氧亚硝基（过氧亚硝基（ONOO-），最后生成，最后生成二氧化氮二氧化氮和碳酸盐阴离子自由基。和碳酸盐阴离子自由基。超氧阴离子自由基的两个增毒途径超氧阴离子自由基的两个增毒途径192023-11-15202023-11-15nC C、超氧阴离子自由基的消除过程。、超氧阴离子自由基的消除过程。v在水溶液中在水溶液中O O2 2.-.-通过通过歧化反应歧化反应消除，产生消除，产生H H2 2O O2 2和和O O2 2，反，反应由应由铜锌超氧化物歧化酶（铜锌超氧化物歧化酶（SODSOD）催化。催化。O O2 2.-.-+O+O2 2.

12、-.-+2H+2H+H H2 2O O2 2+O+O2 2 nSOD按辅基不同分为按辅基不同分为2类：类：Cu/Zn-SOD:存在于真核生物的胞液中。存在于真核生物的胞液中。Mn-SOD:存在于真核生物的线粒体中。存在于真核生物的线粒体中。212023-11-15 过氧化氢（过氧化氢（H2O2）：）：l歧化反应的结果，歧化反应的结果，任何产生任何产生O2.-的系统也将产生的系统也将产生H2O2由于。由于。H2O2 是一种弱氧化剂和弱还原剂，是一种弱氧化剂和弱还原剂，在缺乏过渡金属离子时是相对稳定的。在缺乏过渡金属离子时是相对稳定的。l过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶

13、可将其分解可将其分解成水和氧。成水和氧。222023-11-15 羟基自由基（羟基自由基（.OH)n 羟自由基是化学性质极强的自由基，能与任何生物分子羟自由基是化学性质极强的自由基，能与任何生物分子反应。反应。半衰期短半衰期短(不到不到1s)，作用直径很短，作用直径很短(3nm)。n 与与.OH相比，相比，O2.-、H2O2的反应性弱，但它们有较长的寿的反应性弱，但它们有较长的寿命，因此它们能与远离自由基产生部位的分子反应。命，因此它们能与远离自由基产生部位的分子反应。232023-11-154.自由基的来源自由基的来源n机体内自由基的来源机体内自由基的来源:生物系统本身产生；生物系统本身产生

14、；外来化合物的代谢产生。外来化合物的代谢产生。242023-11-15生物系统产生自由基的主要途径生物系统产生自由基的主要途径胞浆中的小分子胞浆中的小分子：胞浆中的小分子通过自氧化使：胞浆中的小分子通过自氧化使O2还原产生还原产生氧自由基。如氧自由基。如儿茶酚胺、黄素类、四氢碟呤类、醌类儿茶酚胺、黄素类、四氢碟呤类、醌类等。等。胞浆蛋白质：胞浆蛋白质：某些胞浆酶如黄嘌呤氧化酶可通过酶促循环产某些胞浆酶如黄嘌呤氧化酶可通过酶促循环产生生ROS。线粒体电子传递过程能生成线粒体电子传递过程能生成ROS。主要是主要是O2.-。吞噬细胞的吞噬过程和吞噬细胞的吞噬过程和“呼吸爆发呼吸爆发”：生物体中生物体

15、中O2.-的主要来的主要来源之一。源之一。当吞噬细胞活化准备吞噬时，就会出现氧耗量增加。当吞噬细胞活化准备吞噬时，就会出现氧耗量增加。1973年，年，Babior等首先证实了这种等首先证实了这种“呼吸爆发呼吸爆发”的过程，使的过程，使氧分子还原为超氧自由基。氧分子还原为超氧自由基。252023-11-15外源化学物的氧化还原代谢外源化学物的氧化还原代谢n许多外源化学物可通过不同途径形成自由基，但其中最许多外源化学物可通过不同途径形成自由基，但其中最主要的途径是通过主要的途径是通过氧化还原循环氧化还原循环。n氧化还原循环氧化还原循环:外源化学物通过加入一个电子而还原为不外源化学物通过加入一个电子

16、而还原为不稳定的中间代谢产物，随后这个电子转移给分子氧而形稳定的中间代谢产物，随后这个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基，而中间产物则再变成原化学物。成超氧阴离子自由基，而中间产物则再变成原化学物。n通常由通常由NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P450P450还原酶还原酶催化。催化。262023-11-15醌类：醌类：醌类是数量最多的一类可发生氧化还原循环的化学醌类是数量最多的一类可发生氧化还原循环的化学物，临床上广泛用于抗肿瘤的药物。如丝裂霉素、阿霉素、物，临床上广泛用于抗肿瘤的药物。如丝裂霉素、阿霉素、博莱霉素等均能产生博莱霉素等均能产生ROS。硝基化合物：硝基化合物：苯的硝基化合物如硝基苯、三硝基甲苯以及苯的硝基化合物如硝基苯、三硝基甲苯以及硝基杂环化合物包括呋喃妥因、呋喃西林、氯霉素和甲硝硝基杂环化合物包括呋喃妥因、呋喃西林、氯霉素和甲硝唑等。唑等。双吡啶化合物：双吡啶化合物：百草枯、杀草快等除草剂通过氧化还原循百草枯、杀草快等除草剂通过氧化还原循环环,在植物中生成大量的在植物中生成大量的O2.-，并通过，并通过SOD的作用形成的作用形成H2O2，由于植物缺乏由于植