第17章肝脏生化.ppt

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1、目目 录录第第 十十 七七 章章 肝的生物化学肝的生物化学Biochemistry in Liver目目 录录肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver目目 录录一、生物转化的概念一、生物转化的概念生物转化的定义生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化程称为生物转化(biotransformation)。生物转化的对象生物转化的对象内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质目目 录录生物转化的意义生物转化的意义对体内的

2、非营养物质进行转化，使其灭活对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒或解毒(detoxicate)；更为重要的更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能也有一定生物转化功能 。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用目目 录录二、生物转化反应的主要类型二、生物转化反应的主要类型v概概 述述第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应：第二相反应：

3、结合反应结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合大，必须与某些极性更强的物质结合,即第即第二相反应，才最终排出。二相反应，才最终排出。目目 录录（一）氧化反应（一）氧化反应最多见的生物转化反应最多见的生物转化反应1.微粒体依赖微粒体依赖P450的加单氧酶系：的加单氧酶系：其中最重要的是依赖其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。的加单氧酶。u 存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)u 组成：组成：Cyt P450，N

4、ADPH+H+，NADPH-细胞色细胞色素素 P450还原酶还原酶u 催化的基本反应催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O目目 录录基本特点基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。目目 录录u 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物u 举例：举例：NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚目目 录录2.线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)u

5、 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内u 催化的反应催化的反应催化催化胺类胺类氧化脱氨基生成相应的氧化脱氨基生成相应的醛醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O目目 录录3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系u 存在部位：存在部位：胞液中胞液中u 催化的反应催化的反应醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸酸。目目 录录（二）还原反应（二）还原反应硝基还原酶类硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原

6、酶类偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应还原产物：相应胺类胺类（三）水解反应（三）水解反应多种水解酶类多种水解酶类目目 录录u结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应毒物或激素均可发生结合反应 u结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团 （四）结合反应（四）结合反应1.葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛

7、酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶目目 录录目目 录录*催化酶催化酶葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)举例：举例：+UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷目目 录录雌酮雌酮OOH2.硫酸结合反应硫酸结合反应*硫酸供体硫酸供体3 磷酸腺苷磷酸腺苷5 磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)*催化酶催化酶硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO3.酰基化反应酰基化反应4.谷胱甘

8、肽结合反应谷胱甘肽结合反应NOCNHNH2+CH3COCoANOCNHNHCOCH3+HS-CoA异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽目目 录录目目 录录6.甲基化反应甲基化反应5.甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸NCONH2+S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3+S-腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺甲基的供体：甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)目目 录录第第 三三 节节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢

9、Metabolism of Bile and Bile Acids目目 录录胆道系统胆道系统肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩(肝胆汁肝胆汁)(胆囊胆汁胆囊胆汁)主要有机成分主要有机成分胆汁酸盐胆汁酸盐(含量最高含量最高)、多种酶类等、多种酶类等一、胆汁一、胆汁目目 录录胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆汁酸胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐盐，简称胆盐(bile salts)。（一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类 按按结构结构分分 游离胆汁酸游离胆汁酸(free bi

10、le acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢目目 录录游离胆汁酸游离胆汁酸HCOOHOHO HO H312724例：胆酸例：胆酸COOHHOHOH3712例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸目目 录录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127目目 录录 按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸初级胆汁酸是肝细胞以

11、胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸目目 录录7-羟基羟基脱氧脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆

12、汁酸初级胆汁酸目目 录录目目 录录（二）胆汁酸的代谢（二）胆汁酸的代谢1.初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路限速酶：胆固醇限速酶：胆固醇7-羟化酶羟化酶 目目 录录胆固醇胆固醇(27C)7-羟化胆固羟化胆固醇醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁结合型初级胆汁酸酸7-羟化酶羟化酶 过程过程目目 录录2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠过程过程初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆

13、汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解脱羟水解脱羟目目 录录胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸（合成（合成0.40.6g/d代谢池代谢池35g/d）胆汁酸肠肝胆汁酸肠肝循环的过程循环的过程目目 录录目目 录录 胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。体

14、对胆汁酸的生理需要。目目 录录（三）胆汁酸的功能（三）胆汁酸的功能1.促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值常比值 10101 1目目 录录疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型目目 录录第第 四四 节节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaun

15、dice目目 录录胆色素胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。素、胆素原和胆素等。胆色素的概念胆色素的概念目目 录录胆红素胆红素(bilirubin)来源来源体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白血红蛋白、肌、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。酶。约约8080来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素的生成与转运一、胆红素的生成与转运目目 录录生成过程生成过程 部位部位肝、脾、骨髓单核巨

16、噬细胞系统细胞微肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中粒体与胞液中 过程过程血红蛋白血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素 胆红素的性质胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶HN胆红素的生成过程胆红素的生成过程目目 录录NN HNNOCOOOHCOHHOHH胆红素空间结构示意图胆红素空间结构示意图目目 录录目目 录录胆红素的转运胆红素的转运 意义意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 运输形式运输形式胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体目目 录录二、胆红素在肝中的转变二、胆红素在肝中的转变摄取摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表