第10章抗生素2.ppt

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1、三、半合成抗生素 抗生素应用于临床以来，对控制细菌性感染，保障人类健康起到了十分重大的作用。但是随着抗生素的广泛使用，也产生了一些新的问题。1、细菌耐药性普遍增长 2、过敏反应时有发生 3、由于菌群失调引起的二重感染 4、各种毒性与副反应 为了解决这些问题，除了从土壤、海洋等自然环境中继续寻找，分离更有效的新抗生素外，对原有抗生素进行结构改造来探求具有更好临床效果的新衍生物也是一个重要的方面。由于抗生素化学及生物化学的进展，对它们的作用机制与构效关系已能从分子水平上来进行讨论。因此上世纪六十年代以后，对抗生素结构改造的研究十分活跃。抗生素结构改造主要有下列三种方法：(1)生物合成法 在微生物发

2、酵制取抗生素的过程中，加入一些“前体”物质来改变抗生素的部分结构。如在青霉菌的发酵过程，加入不同的乙酸衍生物，就可获得各种不同酰基侧链的青霉素。(2)化学合成法 这是指由较简单的有机化合物为原料，通过一系列的化学反应来合成抗生素及其衍生物。此法只限于一些结构较简单而化学性质又较稳定的抗生素，如氯霉素、磷霉素等。天然抗生素的化学结构往往比较复杂，并且不甚稳定，要普遍采用化学合成法来进行结构改造还有一定困难。(3)半合成法 这种方法或是以由生物合成所得的天然抗生素或其类似物为原料，用化学合成方法改造其部分结构和制备一些新型衍生物；或是利用微生物某些酶的作用，在抗生素分子中改变或引进取代基来获得新抗

3、生素，以这些方法制得的产品，都称为半合成抗生素。因在天然抗生素的基础上进行结构改造，反应步骤少易于进行，又不受生物合成中微生物代谢的限制，故为目前抗生素结构改造中用得最多的方法。抗生素结构改造的目的是寻找 1、比原物质活性强 2、抗菌谱广 3、对耐药菌也有效 4、化学性能稳定 5、毒性及副作用较小 6、吸收快、血浓度高、排泄缓慢、有较长药效以及其它优越药理性能的新化合物半合成青霉素 抗生素结构改造及其衍生物的研究，早在抗生素发展的初期就已开始，但真正决定性的变化，是在1959年从发酵液中成功地分离出青霉素母核(6-APA)，并通过6-APA的酰化反应合成了一系列的新青霉素后才开始。青霉素是最早

4、发现和临床应用得最普遍的一种高效低毒抗生素。随着青霉素的大量使用，细菌产生的耐药现象日趋严重，尤其是金黄色葡萄球菌中的耐药菌株的蔓延，成为临床上一个严重的问题。其次，临床上广泛使用的苄青霉素（青霉素G）对酸不够稳定，抗菌谱不广（只限于对革氏阳性菌活性较高），以及容易引起过敏反应等，均限制了它的应用。青霉素的化学结构：侧链酰基母核（6-APA）两部分结合而成 母核部分含有一个噻唑环及一个-内酰胺环 打开或改变噻唑环：仍然能保留一部分活力 -内酰胺破坏：则完全失去抗菌作用 扩大-内酰胺：也同样是没有活性的 在青霉素结构改造中，研究得最多的还是侧链酰基的改变。NSORCONHHHCH3CH3COOH

5、H6-氨基青霉烷酸（6-APA)6-氨基青霉烷酸是青霉素的母核，因为没有侧链，俗称无侧键青霉素。6-氨基青霉烷酸为白色片状六面体结晶，熔点208209，微溶于水，难溶于有机溶剂。对酸较稳定，易被强碱分解，使-内酰胺环开裂，也能被青霉素酶所破坏，但比苄青霉素（青霉素G）稳定得多。6-氨基青霉烷酸本身抗菌活力较弱，易于酰化产生抗菌活力较强的各种半合成新型青霉素。6-氨基青霉烷酸工业生产的方法，常用的有两种。（一）青霉素酰基酶裂解法 采用由微生物产生的青霉素酰基酶裂解天然青霉素来大量制取6-APA。根据裂解底物不同，可将青霉素酰基酶分成两大类。一类存在于霉菌、酵母菌及放线菌中，对苯氧甲基青霉素（青霉

6、素V）的裂解能力较强。另一类为细菌（绝大部分为革氏阴性细菌）产生的酶，对苄青霉素（青霉素G）的裂解能力很强。最常用的是大肠杆菌酰基酶，大肠杆菌酰基酶根据反应pH不同不仅能水解青霉素为6-APA，也能催化相反的反应，使6-APA与适当的侧链结合为青霉素。因此，也可用来合成新型青霉素。青 霉 素6-APApH 8pH 5大肠杆菌酰基酶（二）化学裂解法 它的工艺原理是：先将青霉素的羧基转变成酯或其它衍生物保护起来 再以氯化剂使侧链上的酰胺功能团活化成偕氯代亚胺 然后在低温用醇类将偕氯代亚胺 转变成容易水解的偕亚胺醚 最后水解得6-APA或其它衍生物几类重要的半合成青霉素根据抗菌谱，半合成青霉素可分为

7、四类：第一类主要抗革兰氏阳性菌，这些青霉素通常称为“窄谱青霉素”。第二类是对细菌产生的青霉素酶较稳定的青霉素，称为“青霉素酶稳定青霉素”，它们主要用来抗耐药菌株。第三类是“广谱青霉素”，它们的抗菌谱既包括革氏阳性菌，也包括一部分革氏阴性菌，但对碌脓杆菌敏感性低。第四类是“抗绿脓杆菌青霉素”，这类青霉素的抗菌谱比第三类更广，并对绿脓杆菌有抑制作用。1、窄谱青霉素 这类青霉素以苯氧烷基青霉素为主，如苯氧乙基青霉素、苯氧丙基青霉素，它们均为青霉素V（苯氧甲基青霉素）的同系物。它们的生物与化学性质与青霉素V相似，主要对革氏阳性菌作用较强，与天然青霉素相比并没有突出的优点。2、青霉素酶稳定青霉素 这类青

8、霉素的共同特点是由于侧链酰基上的空间位阻而使得分子中的-内酰胺环不被青霉素酶所破坏，因此对耐药金黄色葡萄球菌有抑制或杀灭作用。这类青霉素在临床上应用的有甲氧苯青霉素。乙氧萘青霉素、苯唑青霉素，邻氯苯唑青霉素，双氯苯唑青霉素等。3、广谱青霉素 这类青霉素的抗菌活性特点为：对革氏阳性菌和一部分革氏阴性菌都有活性。对链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌，痢疾杆菌等有效。主要有氨苄青霉素及其有关的化合物，如吡呋氨苄青霉素、缩酮氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。氨苄青霉素是第一个用于临床的广谱半合成青霉素。抗菌范围大致与四环类抗生素和氯霉素相似，但毒性和副作用较两者为低。由于氨苄青霉素抗菌谱广，毒性低，在胆汁中的浓度高

9、，故广泛用于泌尿呼吸系统、胆道、肠道（伤寒、痢疾）等感染症的治疗。氨苄青霉素是目前半合成青霉素中产量最大的品种。4、抗绿脓杆菌青霉素 这类青霉素抗菌谱更广，对各种变形杆菌及绿脓杆菌也有较好的抑制作用，主要有羧苄青霉素及其一些衍生物和类似体。如羧苄青霉素茚满酯、羧苄青霉素苯酯、磺苄青霉素、羧噻吩青霉素等。羧苄青霉素对绿脓杆菌和变形杆菌的抗菌作用比氨苄青霉素强，对耐药金葡菌无效，口服不吸收，仅用于肌注或静注。化学性质也不稳定，容易脱羧变成苄青霉素。为了增加其稳定性及改善体内吸收情况，研制了一些酯化衍生物，其中羧苄青霉素茚满酯及苯酯已用于临床。这些酯类在体内迅速水解成原来的羧苄青霉素，口服吸收良好，

10、血尿浓度较高，多用于治疗尿路感染。半合成头孢菌素 头孢菌素也是一类具有-内酰胺结构的抗生素，最早发现的天然头孢菌素是头孢菌素C，由于其毒性低，又有抗青霉素耐药金黄色葡萄球菌的作用，故格外受到重视。对头孢菌素C的进一步研究，发现它的抗菌活力很低，仅为苄青霉素的l200。在青霉素结构改造的启示下，也开展了对头孢菌素结构改造的研究。7-氨基头孢霉烷酸（简称7-ACA）是头孢菌素母核。12345678NSORCONHHHCH2XCOOH 对头孢菌素的结构改造，除改变7位酰基侧链外，由于3位的乙酰氧甲基在体内易被酶水解成3-羟甲基衍生物，使活性大大降低，因而也研究了对3位的改造。因此，目前大多数半合成头

11、孢菌素均为母核7-ACA中的7位氨基及3位乙酰氧甲基进行化学改造制得的衍生物。许多实验表明，改变7位酰氨基会影响头孢菌素的抗菌谱，而改变3位取代基，则将使其抗菌活性、药理性能以及抗菌谱的扩大等方面趋于更加完善。几类重要的半合成头孢菌素 半合成头孢菌素我国称先锋霉素，是一些在7-ACA的7位氨基及3位的乙酰氧甲基进行化学改造制得的衍生物，它们的特点是：(1)抗菌谱较广，对厌气菌有高效；(2)对酸及对各种细菌产生的-内酰胺酶比很多半合成青霉素稳定；(3)引起的过敏反应一般比青霉素类低（约为青霉素G的14）；(4)对细菌的作用机制和青霉素类相同，也是抑制细菌细胞壁的合成，故毒性也很低。第一代头孢菌素

12、14种，注射剂7种，口服剂7种；第二代头孢菌素10种，注射剂6种，口服剂4种；第三代头孢菌素22种，注射剂14种，口服剂8种；第四代头孢菌素半合成氨基糖苷类抗生素 链霉素、卡那霉素、庆大霉素等氨基糖苷类抗生素一般对革氏阴性菌有较好的抗菌活性，但是它们的毒牲及副作用也较大，耐药菌也日益增多。氨基糖苷类抗生素的结构改造，以卡那霉素的改造研究得最多，取得了较好的成果。卡那霉素是1957年发现的一种广谱氨基糖苷类抗生素，有A、B、C三种组分，其中A为主要组分，而B组分的活性最高。卡那霉素对耐药金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌及结核分枝杆菌有效，且毒性较低，因此，应用范围也较广，一般用来治疗革氏阴性菌感染。

13、OOHOHOR2R1H2COH2NNH2HOHOH2COHHOH2N卡那霉素化学结构式卡那霉素化学结构式 R R1 1 R R2 2卡那霉素卡那霉素A -NHA -NH2 2 -OH -OH卡那霉素卡那霉素B -NHB -NH2 2 -NH-NH2 2 卡那霉素卡那霉素C -OH -NHC -OH -NH2 2 值得注意的是和前面讨论的-内酰胺类抗生素的结构改造不同，对卡那霉素的结构改造是在研究细菌对卡那霉素耐药机制的基础上进行的。对它们的结构改造，往往都从细菌耐药机制为依据，有的放矢地进行。因此，虽然半合成的化合物为数不多，但有效的新衍生物却不少。1965年发现各种耐药菌对卡那霉素及其他氨基

14、糖苷类抗生素的失活反应，主要是由三种不同类型的酶所引起：(1)氨基糖苷乙酰转移酶 (2)氨基糖苷磷酸转移酶 (3)氨基糖苷腺苷转移酶。这些酶能纯化几种结构相近的抗生素，它们统称为氨基糖苷转移酶。OOHOHOR2R1H2COH2NNH2HOHOH2COHHOH2N氨基糖苷乙酰转移酶氨基糖苷乙酰转移酶氨基糖苷腺苷转移酶氨基糖苷腺苷转移酶氨基糖苷磷酸转移酶氨基糖苷磷酸转移酶3 3 5 5 2 2 氨基糖苷转移酶对卡那霉素的作用部位 这些酶随细菌的种类而异，其中和耐药性关系最大的是氨基糖苷磷酸转移酶。根据钝化酶的作用原理，最先考虑的是保护或除去容易被酶攻击的部位，可能会提高卡那霉素的活性，扩大抗菌谱，

15、因此为了防止卡那霉素3位上的羟基被磷酸化而失活，合成了3-去氧卡那霉素A，结果3-去氧卡那霉素A具有卡那霉素同样的活性，并可抑制耐药菌及绿脓杆菌。根据同样设想又合成了34-双去氧卡那霉素B，它的抗菌活性与卡那霉素B相比，对耐药大肠杆菌提高了1632倍，对绿脓杆菌的活性提高了832倍。卡那霉素结构改造的另一途径借助于丁酰苷菌素化学结构的启发。丁酰苷菌素是1971年发现的一种氨基糖苷类抗生素，有A、B两种成分，其中丁酰苷菌素B的活性较高，它的化学结构和核糖霉素很相似，仅在2-脱氧链霉胺部分多一个4-氨基-2-羟基丁酸（简称AHB）的侧链。丁酰苷菌素B的抗菌作用不仅具有广谱性和对绿脓杆菌有效，而且对

16、核糖霉素耐药菌也有很高的活性，由此可见，丁酰苷菌素的侧链AHB基团的存在和抗绿脓杆菌及对一些耐药菌的作用有密切的关系。OOHOHOR2H2NH2CH2NNHR3OOHOOHR1R2CH2OH R R1 1 R R2 2R R3 3 丁腺苷菌素丁腺苷菌素A A-OH-OH-H-H-CO-CHOH-CH-CO-CHOH-CH2 2-CH-CH2 2NHNH2 2 (AHB)(AHB)丁腺苷菌素丁腺苷菌素B B-H-H-OH-OH-CO-CHOH-CH-CO-CHOH-CH2 2-CH-CH2 2NHNH2 2 (AHB)(AHB)核糖霉素核糖霉素-H-H-OH-OH -H -H 将AHB侧链连接到卡那霉素，制得丁胺卡那霉素。OHOHOH2NH2COHOH2NNHCOCHHOCH2OHCH2NH2OHOH2COHHOH2NO丁胺卡那霉素化学结构图 丁胺卡那霉素抗菌活性比卡那霉素A强，不仅对绿脓杆菌有高效，并对大多数氨基糖苷转移酶有很好的稳定性。故对卡那霉素、庆大霉素等耐药菌都有效，是一个较好的半合成卡那霉素。四、抗生素的作用机制 上世纪五十年代以来，随着分子生物学的迅速发展，抗生素作用机制的