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1、“人生于血管通畅,长于血管硬化,死于人生于血管通畅,长于血管硬化,死于血栓形成血栓形成”血栓性疾病包括:动脉粥样硬化血栓形成、血栓性疾病包括:动脉粥样硬化血栓形成、动脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞动脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞3 3大主要类型。大主要类型。全球范围内,由动脉粥样硬化血栓形成导全球范围内,由动脉粥样硬化血栓形成导致的血管性死亡占了人群死亡的致的血管性死亡占了人群死亡的1 13 31 12 2,由此导致的肢体和智力上的严重残疾更,由此导致的肢体和智力上的严重残疾更影响着千千万万的患者和家庭影响着千千万万的患者和家庭。抗血栓药物抗血栓药物抗凝药抗凝药抗血小板药抗血小板药溶栓药溶栓药阿司匹林阿司
2、匹林替罗非班替罗非班噻氯匹啶噻氯匹啶抵克力得抵克力得西洛他唑西洛他唑(一)血小板生理(一)血小板生理1.1.数量:数量:(100300)(100300)10109 9/L/L2.2.功能功能:1.1.参与生理止血全过程参与生理止血全过程;2.2.参与凝血;参与凝血;3.3.维持血管壁的完整性维持血管壁的完整性:(1)(1)粘附并融合到血管内皮中;粘附并融合到血管内皮中;(2)(2)释放血小板源生长因子释放血小板源生长因子,促细胞增殖促细胞增殖.(二二)血小板的生理特性血小板的生理特性 1.粘附粘附:血小板与非血小板表面的粘着血小板与非血小板表面的粘着;2.释放释放:ADP、5-HT、PF4、T
3、XA2等等;3.聚集聚集:血小板之间相互粘着的过程;血小板之间相互粘着的过程;4.收缩收缩:引起血凝块回缩、血栓硬化;引起血凝块回缩、血栓硬化;5.吸附:血小板表面吸附多种凝血因子吸附:血小板表面吸附多种凝血因子,形成形成 局部高浓度局部高浓度,促进凝血。促进凝血。膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸磷脂酶环加氧酶 PGG2,PGH2 TXA2 PGI2 血小板聚集血小板聚集 cAMP,Ca2+cAMP,Ca2+(血小板)TXA2 合成酶 PGI2 合成酶(内皮)(三)(三)生理性止血:生理性止血:小血管损伤后血液小血管损伤后血液从血管流出从血管流出,数分钟后出血自行停止的现数分钟后出血自行停止
4、的现象。象。*生理性止血功能降低时生理性止血功能降低时出血倾向出血倾向 *生理性止血功能过度激活生理性止血功能过度激活血栓形成血栓形成生理性止血的基本过程生理性止血的基本过程 由血管壁、血小板和凝血因子协同作由血管壁、血小板和凝血因子协同作用实现,包括:用实现,包括:1.1.血管收缩血管收缩 2.2.血小板血栓形成血小板血栓形成 3.3.血液凝固血液凝固 形成松软止血栓形成松软止血栓出血停止出血停止,完成生理止血完成生理止血血小板聚集血小板聚集 释放释放血小板粘附于胶原上血小板粘附于胶原上5-HT,TXA2ADPTXA2血管损伤血管损伤 血管收缩血管内皮下组织暴露血管内皮下组织暴露出血出血启动
5、凝血启动凝血 形成纤维蛋白丝形成纤维蛋白丝形成坚实止血栓形成坚实止血栓出血出血停止停止 (四)(四)血液凝固:血液凝固:血液由流动的液体状态血液由流动的液体状态 变成不能流动的凝胶状态的过程。变成不能流动的凝胶状态的过程。1.1.凝血因子是血浆与组织中直接参与凝血过程凝血因子是血浆与组织中直接参与凝血过程 的物质。的物质。编号编号 同义名同义名 编号编号 同义名同义名 纤维蛋白原纤维蛋白原 凝血酶原凝血酶原 组织因子组织因子 Ca2+前加速素易变因子前加速素易变因子 前转变素稳定因子前转变素稳定因子 抗血友病因子抗血友病因子 血浆凝血活素成分血浆凝血活素成分 Stuart-Prower因子因子
6、 血浆凝血活酶前质血浆凝血活酶前质 Hagema(接触接触)因子因子 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子还有还有:前激肽释放酶前激肽释放酶(PK)、高分子量激肽原、高分子量激肽原(HK)2.2.凝血的过程凝血的过程 血液凝固的三个阶段血液凝固的三个阶段 凝血酶原酶复合物凝血酶原酶复合物 第一阶段第一阶段纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白第三阶段第三阶段凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶第二阶段第二阶段内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径(1)1)除除F(CaF(Ca2+2+)外外,其余均为蛋白质其余均为蛋白质.(2)(2)凝血主链的因子凝血主链的因子、都是丝氨酸蛋白酶都是丝氨
7、酸蛋白酶(的酶原的酶原),必被激活,必被激活才有活性。才有活性。(3)(3)起加速作用的辅因子:因子起加速作用的辅因子:因子、CaCa2 2、和和HK HK。(4)(4)多在肝脏合成,其中因子多在肝脏合成,其中因子、为依赖为依赖VitKVitK的凝血因子。的凝血因子。(5)(5)除除FF外,其他均存在新鲜血浆中。外,其他均存在新鲜血浆中。血液凝固的要点:血液凝固的要点:1.1.为一正反馈过程;为一正反馈过程;2.2.一系列酶促反应一系列酶促反应,每步均有放大效应每步均有放大效应 3.3.“瀑布学说瀑布学说”:各步骤密切联系,一环:各步骤密切联系,一环 受阻受阻,则整个过程就不能完成,如:则整个
8、过程就不能完成,如:缺因子缺因子凝血缓慢凝血缓慢AA类血友病类血友病 缺因子缺因子不易凝血不易凝血BB类血友病类血友病3.3.血液凝固的控制血液凝固的控制:1.1.血管内皮的抗凝作用血管内皮的抗凝作用 2.2.纤维蛋白吸附纤维蛋白吸附(凝血酶凝血酶)、血流稀释及、血流稀释及 单核巨噬细胞吞噬单核巨噬细胞吞噬(活化的凝血因子活化的凝血因子)3.3.生理性抗凝物质生理性抗凝物质1.1.血管内皮的抗凝作用血管内皮的抗凝作用:(1)(1)血管内膜作为一个光滑完整的屏障血管内膜作为一个光滑完整的屏障;(2)(2)合成释放多种生物活性物质合成释放多种生物活性物质,发挥抗血小发挥抗血小 板或抗凝血的作用板或
9、抗凝血的作用,如如:PGIPGI2 2和和NO,NO,抑制血小板聚集抑制血小板聚集组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物硫酸乙酰肝素蛋白多糖硫酸乙酰肝素蛋白多糖凝血酶调节蛋白凝血酶调节蛋白:通过蛋白质通过蛋白质C C系统系统.3.3.生理性抗凝物质生理性抗凝物质(1)(1)丝氨酸蛋白酶抑制物丝氨酸蛋白酶抑制物:抗凝血酶抗凝血酶等等(2)(2)蛋白质蛋白质C C系统系统:灭活灭活FaFa和和FaFa(3)(3)组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物(TFPI):(TFPI):灭活灭活Fa-TFFa-TF复合物复合物(4)(4)肝素肝素:主要增强抗凝血酶主要增强抗凝血酶的作用。的作用。(五五)血栓的溶
10、解:血栓的溶解:纤溶系统的活动纤溶系统的活动纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解(纤溶纤溶)血凝块中的纤维蛋白血凝块中的纤维蛋白 被逐渐溶解的过程。被逐渐溶解的过程。血栓溶解的意义:血栓溶解的意义:(1)使因血凝而被堵塞血管重新畅通使因血凝而被堵塞血管重新畅通;(2)利于受损组织的再生和修复利于受损组织的再生和修复.纤溶酶原纤溶酶原 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白原纤维蛋白原纤溶系统纤溶系统:一一纤溶酶抑制物纤溶酶抑制物(+)纤维蛋白纤维蛋白 降解产物降解产物激活物激活物纤溶酶纤溶酶(1)组织型纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物(2)尿激酶型纤溶酶原激活物尿激酶型纤溶酶原激活物(3)激肽释放酶激肽释放酶纤溶酶
11、原激活物抑制剂抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能,阻止血栓的形成,用于聚集和释放功能,阻止血栓的形成,用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。病的药物。各种出血性疾病,如血友病、血小板无力各种出血性疾病,如血友病、血小板无力症、血小板减少性紫癜以及尿毒症、严重症、血小板减少性紫癜以及尿毒症、严重肝、肾功能损害、溃疡病及存在活动性出肝、肾功能损害、溃疡病及存在活动性出血等为其主要的禁忌证。血等为其主要的禁忌证。根据其作用机制将其分为:根据其作用机制将其分为:抑制血小板花生四烯酸代谢的药物,包括:抑制
12、血小板花生四烯酸代谢的药物,包括:环氧酶抑制剂:环氧酶抑制剂:ASAASA 磷酸二脂酶抑制剂磷酸二脂酶抑制剂 TXA2TXA2合成酶抑制剂,合成酶抑制剂,TPTP(TXA2/PGH2TXA2/PGH2)受体拮抗剂等)受体拮抗剂等 阻碍阻碍ADPADP介导血小板活化的药物介导血小板活化的药物:血小板膜血小板膜GPb/aGPb/a受体拮抗剂受体拮抗剂 其他种类其他种类环氧化酶抑制剂环氧化酶抑制剂 阿司匹林阿司匹林(A.S.A)(A.S.A):COX-I COX-I 能将花生四烯酸转化为前列腺素能将花生四烯酸转化为前列腺素H2H2,血小板,血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和和血管内皮素又将之转
13、化为前列腺素和TXA2 TXA2,TXA2TXA2能促进血小板凝集并收缩血管。阿司匹林抑制能促进血小板凝集并收缩血管。阿司匹林抑制TXA2TXA2合成,对血小板产生不可逆抑制,作用可持续合成,对血小板产生不可逆抑制,作用可持续1010天天。ASAASA是目前唯一有大量循证医学证据,可应用于一是目前唯一有大量循证医学证据,可应用于一级和二级预防的抗血小板药物,是抗血小板治疗的级和二级预防的抗血小板药物,是抗血小板治疗的基石,对于稳定型和不稳定型心绞痛、心肌梗死、基石,对于稳定型和不稳定型心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中均有较好的缺血性脑卒中均有较好的效果效果。ASAASA服用后服用后3030404
14、0分钟即可出现血浆峰值,分钟即可出现血浆峰值,1 1小时出现抑制血小板聚集作用,肠溶片血小时出现抑制血小板聚集作用,肠溶片血浆峰值于服药后浆峰值于服药后3 34 4小时出现,若为达到小时出现,若为达到速效用肠溶片时,应嚼碎服用。速效用肠溶片时,应嚼碎服用。ASAASA量效没有依靠关系,量效没有依靠关系,30 mg 30 mg 的的ASAASA即可即可抑制血小板聚集,抑制血小板聚集,2 23 3 倍剂量可以充分抑倍剂量可以充分抑制血小板聚集,作为预防用药目前主张剂制血小板聚集,作为预防用药目前主张剂量是量是7575150 mg/d150 mg/d,更高的剂量并不能出,更高的剂量并不能出现更强的抑
15、制作用。现更强的抑制作用。ACSACS患者,患者,ASAASA用法为首剂用法为首剂300mg300mg,连服,连服3 35 5天后,天后,改为改为7575150mg/d 150mg/d 维持;接受维持;接受PCIPCI的的ACSACS患者患者推荐推荐服用服用300mg/d300mg/d,连续服用,连续服用1 1个月后可继服个月后可继服300mg/d300mg/d,或或7575150mg/d150mg/d维持治疗;维持治疗;CABGCABG术前不必停用术前不必停用ASAASA ,术后,术后2424小时开始小时开始7575150mg/d150mg/d口服长期维持。口服长期维持。ASAASA主要不良
16、反应与其胃肠毒性与剂量有关,肠主要不良反应与其胃肠毒性与剂量有关,肠溶片是否可减少胃出血的发生,尚无充分的依据。溶片是否可减少胃出血的发生,尚无充分的依据。因此,为减低出血危险应使用低而因此,为减低出血危险应使用低而有效有效的剂量。的剂量。阿司匹林抵抗(阿司匹林抵抗(ARAR)可能与药物剂量不足、可能与药物剂量不足、环氧合酶环氧合酶(COX)-1(COX)-1多态性、多态性、COX-2COX-2抑制不足抑制不足和和GPb/aGPb/a受体多态性等有关。受体多态性等有关。血小板血小板ADPADP受体拮抗剂是能选择性的作用于受体拮抗剂是能选择性的作用于血小板的血小板的ADPADP受体(受体(P2Y1 P2Y1 和和P2Y12P2Y12受体),受体),抑制血小板膜抑制血小板膜ADPADP受体的表达、结合及其活受体的表达、结合及其活性,有效抑制了血小板的聚集和血栓的形性,有效抑制了血小板的聚集和血栓的形成。目前应用于临床药物有成。目前应用于临床药物有噻氯匹定、氯噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷吡格雷、普拉格雷等。等。噻氯匹定噻氯匹定(ticlopidine)(ticlopidine)即抵克力得即抵