食品毒理学第七章.ppt

《食品毒理学第七章.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《食品毒理学第七章.ppt（81页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、风疹风疹一、病毒感染一、病毒感染流感流感水痘水痘麻疹麻疹天花天花小儿麻痹小儿麻痹腮腺炎腮腺炎肝炎肝炎单纯疱疹单纯疱疹胎儿畸形胎儿畸形 病毒可通过病毒可通过3种方式使胎儿受到损害种方式使胎儿受到损害可引起早期流产可引起早期流产侵入胎儿体内侵入胎儿体内 感染胎儿感染胎儿 病毒病毒直接感染精子或卵子直接感染精子或卵子通过胎盘或脐带血通过胎盘或脐带血分娩时通过产道分娩时通过产道p外源化学物的致畸作用外源化学物的致畸作用p常见的致畸作用实验方法常见的致畸作用实验方法胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、

2、器官的分化，幼体的形成胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成有丝分裂有丝分裂数量不断增加数量不断增加体积略有缩小体积略有缩小胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成细胞具有全能性细胞具有全能性胚胎发育的过程是怎样的？胚胎发育的过程是怎样的？受精卵受精卵卵裂期卵裂期桑椹胚桑椹胚囊囊 胚胚原肠胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成组织、器官的分化，幼体的形成

3、内细胞团内细胞团胎儿的各种组织胎儿的各种组织滋养层细胞滋养层细胞胎膜和胎盘胎膜和胎盘孵化：囊胚进孵化：囊胚进一步扩大，会一步扩大，会导致透明带破导致透明带破裂，胚胎从中裂，胚胎从中伸展出来的过伸展出来的过程。程。致畸作用致畸作用:环境因素干扰胚胎或胎儿生长环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常出生时，具有形态结构异常(即先天畸形即先天畸形)的作用。由化学物引起的先天畸形称为化的作用。由化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。学致畸作用。化学致畸物化学致畸物:凡能通过母体干扰胚胎或胎凡能通过母体干扰胚胎或胎儿正常发

4、育，使其出生时具有畸形的化学儿正常发育，使其出生时具有畸形的化学物。物。(developmental toxicology)研究外源研究外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程的毒作用及其机理和危险度能成熟整个发育过程的毒作用及其机理和危险度评价的一门分支学科。评价的一门分支学科。(developmental toxicity)外源性化学物外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程产生的毒作用个发育过程产生的毒作用,包括胚胎毒性包括胚胎毒性(embryonic to

5、xicity)、胎儿毒性、胎儿毒性(fetal toxicity)和行为致畸作和行为致畸作用用(behavioral teratogenesis)。具体表现为发育生。具体表现为发育生物死亡、生长发育改变、行为功能缺陷或异常、物死亡、生长发育改变、行为功能缺陷或异常、形态结构异常形态结构异常(畸形畸形)。190519211928193519371942194419401952195219591961X射线照射哺乳动物射线照射哺乳动物脂肪缺乏饮食脂肪缺乏饮食人孕期接受人孕期接受X线照射线照射VitA缺乏饮食缺乏饮食孕期给予某些激素孕期给予某些激素孕妇感染风疹病毒孕妇感染风疹病毒孕妇营养缺乏孕妇营养

6、缺乏广岛、长崎原子弹辐射广岛、长崎原子弹辐射溴化钠溴化钠孕妇服用氨基喋呤孕妇服用氨基喋呤孕妇食用甲基汞污染鱼孕妇食用甲基汞污染鱼孕妇服用反应停孕妇服用反应停出生动物发育异常出生动物发育异常出生动物发育异常出生动物发育异常小头围和智力迟钝小头围和智力迟钝出生猪眼缺陷和其它畸形出生猪眼缺陷和其它畸形啮齿动物性分化异常啮齿动物性分化异常先天性白内障先天性白内障,耳聋耳聋,心脏病心脏病多种发育异常多种发育异常唐氏综合征唐氏综合征(小头伴智力不全小头伴智力不全)出生后行为功能异常出生后行为功能异常(大鼠大鼠)胎儿严重畸形流产胎儿严重畸形流产先天性水俣病先天性水俣病(小头小头,神经缺陷神经缺陷)导致导致“

7、灾难灾难”性事件性事件先天愚型先天愚型海豹肢畸形海豹肢畸形大鼠怀孕天数大鼠怀孕天数畸形率畸形率()眼眼脑脑腭腭泌尿生殖泌尿生殖心和心和轴骨轴骨主动脉弓主动脉弓1类类 是指有充足证据确定人接触某种化合物质与是指有充足证据确定人接触某种化合物质与子代的非遗传性出生缺陷有因果联系，即以确定子代的非遗传性出生缺陷有因果联系，即以确定在妊娠期间孕妇接触某种化学物与特有结构畸形在妊娠期间孕妇接触某种化学物与特有结构畸形发生率增高有明确肯定的关系。所需证据由正规发生率增高有明确肯定的关系。所需证据由正规和有效的流行病学研究提供和有效的流行病学研究提供 l类：已知对人类致畸的化学物质。类：已知对人类致畸的化学

8、物质。2类：应当被认为对人确致畸作用的化学物。类：应当被认为对人确致畸作用的化学物。3类：依据现有资料不能分类的化学物质。类：依据现有资料不能分类的化学物质。2类类 是指有足够证据可有力的推测人接触这类化是指有足够证据可有力的推测人接触这类化合物质可引起子代非遗传性的出生缺陷，证据一合物质可引起子代非遗传性的出生缺陷，证据一般包括合理的动物实验及其它有关的资料。合理般包括合理的动物实验及其它有关的资料。合理的动物的动物(哺乳类哺乳类)实验至少符合下列标准：实验至少符合下列标准：（1）采用与人相应的接触途径）采用与人相应的接触途径（2）只在妊娠和或器官发生时期接触化学物）只在妊娠和或器官发生时期

9、接触化学物（3）在未发生明显的母体毒性情况下引起结构）在未发生明显的母体毒性情况下引起结构畸形畸形（4）与对照组相比畸形发生率的增高有统计学）与对照组相比畸形发生率的增高有统计学意义，而畸形本身有生物学意义。意义，而畸形本身有生物学意义。（5）使用的动物种属应有良好的历史背景数据，而）使用的动物种属应有良好的历史背景数据，而且数据是得自同一实验室的同窝品系，通常选用的且数据是得自同一实验室的同窝品系，通常选用的是大鼠和家兔。是大鼠和家兔。（6）每组的动物数足够）每组的动物数足够（7）剂量或处理应能说明这种非罕见的缺陷的发生。）剂量或处理应能说明这种非罕见的缺陷的发生。（8）对胎仔畸形的评定和数

10、据的评价应采用认可的）对胎仔畸形的评定和数据的评价应采用认可的实验室和统计学方法。实验室和统计学方法。“其它有关资料其它有关资料”是指发育是指发育毒理学研究、构效关系、行为致畸及体内外筛检试毒理学研究、构效关系、行为致畸及体内外筛检试验等方面的资料。验等方面的资料。3类类 是指不符合上述是指不符合上述1 1、2 2两类的化学物质两类的化学物质新药安全评价新药安全评价-生殖发育毒性生殖发育毒性 生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验-I段段 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验-II段段 围产期毒性围产期毒性-III段段生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早

11、期胚胎发育毒性试验 试验目的试验目的 对雄性和雌性大鼠生育力的影响对雄性和雌性大鼠生育力的影响 对雄性和雌性大鼠交配行为的影响对雄性和雌性大鼠交配行为的影响 对胚胎着床的影响对胚胎着床的影响 对早期胚胎发育的影响对早期胚胎发育的影响生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验 试验动物试验动物 大鼠，雄性大鼠，雄性 8周龄，周龄，20只只/组组 雌性雌性10周龄，周龄，20只只/组组生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验 交配方法：交配方法：雄性和雌性动物雄性和雌性动物1:1合笼交配，次日晨合笼交配，次日晨通过阴道涂片或检查阴栓确定是否交配，通过阴道涂片或检查阴栓

12、确定是否交配，交配当天确定为怀孕第交配当天确定为怀孕第0天。天。生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验 给药期限给药期限 雄性：交配前给药雄性：交配前给药4周，交配期持续给药周，交配期持续给药2周周 雌性：交配前给药雌性：交配前给药2周，交配期持续给药周，交配期持续给药2周，交周，交 配成功动物持续给药至怀孕第配成功动物持续给药至怀孕第7天天 每天给药一次，给药途径同临床拟用给药途径每天给药一次，给药途径同临床拟用给药途径生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验 剂量设置：剂量设置：三个给药组，一个对照组三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应

13、，高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡但动物死亡10%中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平低剂量组：无不良影响的剂量水平 生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验 观察指标观察指标 毒性临床征状和死亡毒性临床征状和死亡 体重变化体重变化 摄食量摄食量 雌性动物观察动情周期雌性动物观察动情周期 生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验处死解剖时间处死解剖时间 雄性动物在交配期结束后即可以处死解剖，雄性动物在交配期结束后即可以处死解剖，也可以在整个试验结束后处死，但必须给也可以在整个试验结束后处

14、死，但必须给药至处死前一天。药至处死前一天。雌性动物在怀孕第雌性动物在怀孕第1315天处死解剖天处死解剖生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验 雄性动物解剖雄性动物解剖 体重体重 睾丸和附睾重量睾丸和附睾重量 精子检查（精子活动度、精子计数和精子畸形精子检查（精子活动度、精子计数和精子畸形 率）率）睾丸附睾病理学检查睾丸附睾病理学检查生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验 雌性动物解剖雌性动物解剖 体重体重 黄体数和着床数黄体数和着床数 活胎、死胎和吸收胎数活胎、死胎和吸收胎数生育力和早期胚胎发育毒性试验生育力和早期胚胎发育毒性试验 指标指标交配率交配成功动

15、物数交配率交配成功动物数/合笼动物数合笼动物数怀孕率怀孕动物数怀孕率怀孕动物数/交配成功动物数交配成功动物数授孕率使雌性动物怀孕的雄性动物数授孕率使雌性动物怀孕的雄性动物数/交配成功动物数交配成功动物数胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 试验目的试验目的 对胚胎胎仔的发育的影响对胚胎胎仔的发育的影响 是否具有致畸性是否具有致畸性胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 试验动物试验动物 孕鼠，至少孕鼠，至少20只只/组组 孕兔孕兔,至少至少12只只/组组 交配方法：雄性和雌性动物交配方法：雄性和雌性动物1:1或或1:2交配交配胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚

16、胎胎仔发育毒性和致畸性试验 给药期限给药期限 怀孕第怀孕第615天（大鼠）或怀孕第天（大鼠）或怀孕第618天天（兔），主要器官发生期内，（兔），主要器官发生期内，每天给药一次或根据临床拟用给药方案每天给药一次或根据临床拟用给药方案 给药途径同临床拟用给药途径（避免腹腔注射）给药途径同临床拟用给药途径（避免腹腔注射）胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 剂量设置：剂量设置：三个给药组，一个对照组三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应，高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡但动物死亡10%中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平低剂量组：无不良影响的剂量水平胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 观察指标观察指标 毒性临床征状和死亡毒性临床征状和死亡 体重变化体重变化 摄食量摄食量 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 终末解剖：终末解剖：怀孕第怀孕第20天天 指标：黄体数和着床数指标：黄体数和着床数 活胎数、死胎数和吸收胎数活胎数、死胎数和吸收胎数