顽固性癌痛与阿片药物治疗1.ppt

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1、阿片受体及顽固性癌痛的治疗阿片受体及顽固性癌痛的治疗阿片药物作用的机制阿片药物作用的机制受体激动剂受体激动剂 与受体结合刺激受体达到最大作用与受体结合刺激受体达到最大作用 完全激动剂的内在活度为为完全激动剂的内在活度为为 1，如吗啡，如吗啡 受体拮抗剂受体拮抗剂 与受体结合不对受体产生刺激作用的药物，如与受体结合不对受体产生刺激作用的药物，如纳洛酮。纳洛酮。纯拮抗剂的内在活度被定义为零。纯拮抗剂的内在活度被定义为零。部分激动剂部分激动剂 与受体结合时对受体刺激低于最大水平与受体结合时对受体刺激低于最大水平如丁丙诺啡如丁丙诺啡(部分部分受体激动剂受体激动剂)部分激动剂的内在活度位于部分激动剂的内

2、在活度位于0-1 混合激动混合激动拮抗剂拮抗剂对有的亚型有激动作用和对另外的亚型对有的亚型有激动作用和对另外的亚型有拮抗作用，有拮抗作用，如喷他佐辛如喷他佐辛 激动部分激动部分受体受体 受体激动剂受体激动剂 受体弱拮抗受体弱拮抗 根据受体亲和力阿片药分类根据受体亲和力阿片药分类激动剂激动剂 吗啡吗啡 部分激动剂部分激动剂 丁丙诺啡丁丙诺啡 激动激动拮抗混合剂拮抗混合剂 喷他佐辛喷他佐辛 拮抗剂拮抗剂 纳络酮纳络酮 阿片的止痛作用阿片的止痛作用通过通过、和和受体介导受体介导高特异性阿片激动剂和拮抗剂的研发高特异性阿片激动剂和拮抗剂的研发比起比起和和受体，受体，受体的活化能在更广受体的活化能在更广

3、阔的范围内抑制痛觉强度阔的范围内抑制痛觉强度 阿片阿片受体受体位于脑干、大脑皮质下区域和脊髓位于脑干、大脑皮质下区域和脊髓呼吸抑制和胃肠运动减少与呼吸抑制和胃肠运动减少与受体有关受体有关 选择性选择性受体拮抗剂封闭受体拮抗剂封闭受体，可阻滞吗啡受体，可阻滞吗啡止痛作用止痛作用24小时以上。小时以上。受体封闭后也可降低许多不同的阿片药和阿受体封闭后也可降低许多不同的阿片药和阿片肽的止痛作用片肽的止痛作用。阿片阿片1受体激动后效应受体激动后效应脊髓以上止痛脊髓以上止痛围止痛：周围神经和关节围止痛：周围神经和关节催乳激素释放催乳激素释放自由进食和去人工喂养自由进食和去人工喂养脑内乙酰胆碱转化脑内乙酰

4、胆碱转化僵直症僵直症2受体受体被激动后效应被激动后效应 呼吸抑制呼吸抑制生长激素释放生长激素释放脑内多巴胺转化脑内多巴胺转化胃肠自主运动胃肠自主运动进食进食受体受体脑啡肽脑啡肽 脊髓止痛脊髓止痛脑内多巴胺转化脑内多巴胺转化小鼠输精管生物测定小鼠输精管生物测定生长激素释放生长激素释放(?)进食进食受体受体脊髓止痛脊髓止痛抑制抗利尿激素释放抑制抗利尿激素释放镇静作用镇静作用进食进食阿片类止痛剂的受体选择性阿片类止痛剂的受体选择性 药物药物 吗啡吗啡 A a a丁丙诺啡丁丙诺啡 pA Ant A布托啡诺布托啡诺 pA A Ant芬太尼芬太尼 A a a美沙酮美沙酮 A x A 氧吗啡酮氧吗啡酮 A

5、a a喷他佐辛喷他佐辛 pA A ant哌啶替淀哌啶替淀 a 纳布啡纳布啡 Ant pA ant纳络酮纳络酮 Ant Ant Ant A强激动剂；强激动剂；a弱激动剂；弱激动剂；Ant强拮抗剂；强拮抗剂；ant弱拮抗剂；弱拮抗剂；pA部分激动剂；部分激动剂；x可忽略活性可忽略活性 阿片药物的止痛作用阿片药物的止痛作用几乎全部源于激动剂使几乎全部源于激动剂使1受体的活化受体的活化刺激刺激1也可引起催乳激素释放，降温也可引起催乳激素释放，降温 2受体也介导许多吗啡戒断特征受体也介导许多吗啡戒断特征1选择激动剂的发展将带来临床效益选择激动剂的发展将带来临床效益2受体的活化受体的活化呼吸抑制呼吸抑制胃

6、肠淤积胃肠淤积尿潴留尿潴留心动过缓心动过缓瞳孔缩小瞳孔缩小欣快感欣快感 躯体依赖性躯体依赖性阿片受体阿片受体有止痛作用有止痛作用,介导脊髓止痛。介导脊髓止痛。脑啡肽和强啡肽均与这些受体结合脑啡肽和强啡肽均与这些受体结合脑啡肽更具有选择力。脑啡肽更具有选择力。受体也分散地处于大脑皮质受体也分散地处于大脑皮质与与受体起协同作用受体起协同作用相关的最常见不良反应是呼吸抑制相关的最常见不良反应是呼吸抑制阿片药物的未来阿片药物的未来镇痛作用主要与镇痛作用主要与1受体激动有关。受体激动有关。对对1受体激动强度尚无药物超过吗啡。受体激动强度尚无药物超过吗啡。研发镇痛效果超过吗啡的药物是长期工研发镇痛效果超过

7、吗啡的药物是长期工作。作。副作用主要与副作用主要与2受体激动有关，受体激动有关，选择性选择性2受体拮抗剂有前途受体拮抗剂有前途顽固性顽固性癌性疼痛的原因癌性疼痛的原因 肿瘤压迫神经肿瘤浸润神经、血管、肠管癌骨转移癌浸润到胸膜、腹膜或骨膜手术和放疗损伤神经肿瘤致使消化道梗阻顽固性顽固性癌痛的分类癌痛的分类癌性内脏痛神经病理性痛神经压迫性痛灼痛综合征交感神经持续性痛顽固性癌痛的药物治疗顽固性癌痛的药物治疗立即应用阿片类药物立即应用阿片类药物以吗啡为首选以吗啡为首选目前的阿片药的镇痛效能尚无超过吗啡目前的阿片药的镇痛效能尚无超过吗啡者者各种阿片药的均通过激动各种阿片药的均通过激动实现镇痛实现镇痛各种

8、阿片药的副反应无本质区别各种阿片药的副反应无本质区别神经病理性癌痛任何部位的肿瘤引起的中枢或外周神经系统损伤，以自发性疼痛（spontaneous pain）、痛觉过敏（hyperagesia）及痛觉超敏（allodynia）为主要特征的疼痛综合征，称为神经病理性疼痛或神经源性疼痛（neuropathic pain或neurogenic pain）。神经病理性疼痛自发性疼痛自发性疼痛：自发性、随机性和持久性的烧灼痛、绞痛、抽痛等异常感觉。痛觉过敏痛觉过敏：异常增强和延长的疼痛。在低强度刺激产生强烈疼痛，痛阈值降低。病灶去除或损伤痊愈后，疼痛仍存在。痛觉超敏痛觉超敏：非伤害性刺激引起的疼痛，如触

9、摸发生疼痛，也称为痛觉倒错。神经病理性疼痛是一种慢性疼痛性疾病在人类很常见发病机制尚不完全清楚临床上治疗较困难慢性癌痛研究中的一个热点神经病理性癌痛神经病理性癌痛 由肿瘤引起由肿瘤引起 与肿瘤相关与肿瘤相关 神经丛病神经丛病 疱疹后神经痛疱疹后神经痛 浸润神经根浸润神经根 脊髓受压脊髓受压 由肿瘤治疗引起由肿瘤治疗引起 由并发症引起由并发症引起 手术后切口痛手术后切口痛 糖尿病性神经病糖尿病性神经病 幻肢痛幻肢痛 卒中后疼痛卒中后疼痛 长春碱性神经病长春碱性神经病 铂所致神经病铂所致神经病 放疗引起的神经丛病放疗引起的神经丛病 神经病理性痛神经病理性痛治疗方法治疗方法 治疗反应治疗反应局麻药局

10、麻药 65%完全缓解完全缓解 24%部分缓解部分缓解 经皮脊髓前外经皮脊髓前外 50 轻度改善轻度改善 侧柱切断术侧柱切断术丘脑手术丘脑手术 32 有改善有改善肋间神经切断术肋间神经切断术 25 有改善有改善脊髓横切脊髓横切 0%改善改善 神经压迫性痛神经压迫性痛椎骨转移性病变的结果椎骨转移性病变的结果病变转变为不可逆神经损伤病变转变为不可逆神经损伤 按神经皮区分布症状和体征按神经皮区分布症状和体征早期改变是功能性、可逆的早期改变是功能性、可逆的对阿片类药物比神经病理性痛更敏感对阿片类药物比神经病理性痛更敏感糖皮质激素为辅助镇痛药糖皮质激素为辅助镇痛药交感神经持续性痛交感神经持续性痛交感神经损

11、伤后的后遗症状交感神经损伤后的后遗症状交感神经持续性痛的基本特点：交感神经持续性痛的基本特点：烧灼样疼痛烧灼样疼痛 感觉障碍感觉障碍 交感神经阻滞后疼痛缓解、感觉碍障逆交感神经阻滞后疼痛缓解、感觉碍障逆转转交感神经持续性痛交感神经持续性痛肿瘤肿瘤交感神经持续性痛交感神经持续性痛在下肢更常见在下肢更常见典型病例可伴有主动脉旁淋巴结肿大典型病例可伴有主动脉旁淋巴结肿大常与颈部或直肠肿瘤有关常与颈部或直肠肿瘤有关寒冷可加重疼痛寒冷可加重疼痛可能有肌肉疲劳和无力可能有肌肉疲劳和无力神经病理性痛神经病理性痛和和交感神经持续性痛交感神经持续性痛 神经损伤性痛神经损伤性痛 交感持续性痛交感持续性痛 病因病因

12、 神经受到破坏神经受到破坏 神经受刺激神经受刺激 分布分布 皮区分布皮区分布(周围神经周围神经)血管性分布血管性分布 伴随症状伴随症状 刺痛刺痛 常见常见 不常见不常见 痛觉倒错痛觉倒错 十十 十十 痛觉过度痛觉过度 十十 十十 深压深压 舒适舒适 关节压痛关节压痛(常见常见)神经病理性痛和交感神经持续性痛神经病理性痛和交感神经持续性痛 神经病理性痛神经病理性痛 交感持续性痛交感持续性痛伴随症状伴随症状针刺反应针刺反应 消失消失(常见常见)消失消失(常见常见)肌肉萎缩肌肉萎缩 十十 十十 肌肉疲劳肌肉疲劳 十十 营养改变营养改变 晚出现晚出现 早出现早出现 肢体温度肢体温度 正常凉正常凉 经常

13、冰凉。经常冰凉。三环类药物三环类药物 缓解很好缓解很好 很少或不缓解很少或不缓解交感神经阻滞交感神经阻滞 无效无效 部分或完全缓解部分或完全缓解 神经病理性疼痛是神经系统的一种疾病状态包括中枢敏感化外周敏感化引起是顽固性癌痛的主要原因 神经病理性疼痛发病机制1、神经源性疼痛的异位放电。2、损伤局部形成神经纤维瘤。3、Na通道上调，神经细胞兴奋性提高。4、甲基门冬氨酸（NMDA）受体上调，Ca2大量进入细胞，激活NO合成等产生过氧化物，促进神经细胞凋亡，加重神经损伤（蛋白激酶C依赖性）。目前研究集中外周机制和中枢机制。外周敏感化 各种原因的神经损伤引起异位冲动异位冲动引发神经损伤部位和背根神经节

14、细胞膜Na通道的密度增高被损伤的神经纤维自发放电,这些自发的异位冲动不断地传入脊髓,可引起和维持中枢敏感化。外周敏感化河豚毒（TTX）敏感Na通道：介导神经冲动在神经纤维上的传导；河豚毒不敏感Na通道：与感受器电位的产生有关。小剂量的利多卡因可选择性地阻断河豚毒不敏感的Na通道，抑制异位冲动的产生，从而发挥镇痛作用。大剂量的利多卡因对二者都有阻断作用。背根神经节可塑性病理改变1、伤害刺激引起组织结构改变和异常信号传导通路的形成。2、C和A沉寂纤维活化。3、A神经与C和A神经形成异常突触联系，参与疼痛传递。4、交感神经与A神经形成篮状结构，参与疼痛传递。5、上位中枢痛觉传导通路的再建。交感神经在

15、神经病理性疼痛中的作用神经瘤内含有传导痛觉的（A和C）纤维和交感神经的节后纤维；神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，在背根神经节神经元周围形成篮状结构内含有P物质、CGRP等兴奋性神经递质。交感神经兴奋可易化或直接兴奋感觉传入神经元。这些发现可以解释为什么神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛。感神经对损伤感觉神经元的兴奋作用 外周神经损伤后，交感神经向背根节内发芽，围绕背根节的细胞体特别是大细胞形成篮状结构。电镜发现，交感神经末梢和背根节神经元之间形成直接或间接的对合，形似突触。同样在神经损伤处，交感神经纤维数目明显增加。交感神经向背根节和损伤的神经内长芽。交感神经对损伤神经细胞和临近正常神

16、经细胞的这种异位支配，使交感神经参与神经源性痛的形成。对感觉神经元异位支配外周神经损伤后，交感神经对感觉神经元的异位支配，使感觉神经元，特别是受损神经元的兴奋性增加，从而使传到脊髓背角的异位冲动增加。几种不同的神经源性痛大鼠模型的研究证明，全身或局部应用酚妥拉明，能阻断自发或去甲肾上腺素诱发的放电，同时抑制痛觉过敏。在病理性疼痛中的免疫机制 当神经损伤后，可暴露出神经纤维上的P0和P2蛋白，形成相应抗体，使神经纤维受到攻击；补体攻击神经纤维；T淋巴细胞侵入神经干并被激活，产生多种细胞因子，如白细胞介素II、肿瘤坏死因子等。细胞因子又刺激施万细胞（Schwanncell）和巨噬细胞产生炎症前细胞因子和活性氧簇，最终引起神经纤维脱髓鞘，纤维溃变，导致神经病理性疼痛。中枢敏感化 1883年Sturge提出切断神经前，最好先局部麻醉，以免切断神经引起的冲动传入中枢。1983年Woolf用动物试验证实，组织、神经损伤或强烈刺激初级传入C纤维可引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高，这一现象被称之为中枢敏感化（centralsensitization）。中枢敏感化初级传入纤维与脊髓背角神经元之间的突触