马昔腾坦片（傲朴舒）中文说明书.docx

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1、马昔腾坦片（傲朴舒）中文说明书胚胎胎儿毒性本品因具有胎毒性，禁止用于妊娠女性。育龄女性在治疗开始前、治疗期间的每月和停止治疗后1个月都需排除妊娠的可能性，在治疗期间和停止治疗后1个月都应采取可靠避孕措施。【通用名称】马昔腾坦片【商品名称】傲朴舒（OPSUMIT）【英文名称】MacitentanTablets【汉语拼音】MaxitengtanPian【成份】本品活性成份：马昔腾坦化学名称：N-5-（4-溟苯基）-6-2-（5-嗅代喀咤-2-基）氯基乙氧基-喘嚏-4-基W-丙基磺酰二胺化学结构式:分子式：Ci9H20Br2N6O4S分子量：588.27【性状】本品为白色或类白色双面凸起的圆形薄膜衣

2、片，双面均刻有“10”字样，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】本品是一种内皮素受体拮抗剂（ERA）,用于治疗肺动脉高压（PAH,WHO第1组），以延缓疾病进展。疾病进展包括：死亡、静脉（IV）或皮下给予前列腺素类药物，或PAH临床恶化（6分钟步行距离降低，PAH症状恶化并需要其他的PAH治疗）。本品也降低了PAH患者住院治疗。本品的有效性研究是一项在WHo功能分级Il级-III级的PAH患者中平均治疗2年的长期研究。患者用本品单药治疗，或与磷酸二酯酶-5抑制剂、吸入性前列腺素类药物合用。患者包括特发性或遗传性PAH（57%）,与结缔组织病相关的PAH（31%）,与修复分流的先天性心脏病相关的

3、PAH（8%）o【规格】IOmg【用法用量】应该由在肺动脉高压治疗方面具有经验的医生启动治疗，并对治疗进行监测。剂量本品的推荐剂量是IOmg,每日一次口服。可随餐或空腹服用。薄膜包衣片必须用水整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。尚未在PAH患者中进行过高于IOmg,每日一次剂量的研究，故不建议使用。漏服应每天在固定时间服用本品。如果漏服，应尽快补服，并在固定时间服用下一剂药物，同时需告知患者不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。育龄期女性的妊娠试验育龄期女性只有妊娠试验结果为阴性时才可开始使用本品治疗。治疗期间应每月进行一次妊娠试验（见【孕妇及哺乳期妇女用药】部分）。肝功能不全患者根据药代动力学数

4、据，在轻度、中度或重度肝功能损伤患者中，无需进行剂量调整（见【药代动力学】部分）。然而，在中度或重度肝功能损伤的PAH患者中，尚没有应用本品的临床经验。不推荐在中度肝损伤患者中使用木品。不得在重度肝损伤患者中或肝脏转氨前出现有临床意义增高（高于正常值上限3倍（3xULN）的患者中启动本品治疗。在开始使用本品前应进行肝酹检查，并在治疗期间依据临床情况复查。（见【注意事项】部分）。肾功能不全患者根据药代动力学数据，在肾功能损伤患者中不需调整剂量。尚无本品在重度肾功能损伤PAH患者中使用的临床经验，建议在此人群使用要谨慎。肾功能不全的患者使用本品治疗过程中出现低血压和贫血的风险可能更高，因此，应考虑

5、监测血压和血红蛋白。不推荐在接受透析的患者中使用本品（见【药代动力学】部分）。【不良反应】临床显著不良反应包括： 胚胎-胎儿毒性（见【注意事项】部分） 肝毒性（见【注意事项】部分） 体液潴留（见【注意事项】部分） 血红蛋白降低（见【注意事项】部分）临床试验经验PAH,特发性肺纤维化，原发性高血压因为临床试验是在差异很大的条件下开展的，不能将在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率与在临床试验中观察到的另一种药物的发生率进行直接比较，也不能反映出临床实践中所观察到的发生率。本品的安全性数据主要来自一项在742例肺动脉高压患者中进行的安慰剂对照临床研究（SERAPHIN研究）（见【临床试验】部分）

6、。在该试验中，本品暴露最长达3.6年，暴露时间中位数约为2年（1年：N=542；2年：N=429;3年：N=98）。接受马昔腾坦10mg治疗组和安慰剂组间因不良事件停止治疗的总体发生率相似（约为11%）。表1显示了接受马昔腾坦治疗组比安慰剂组发生频率高于3%的不良反应。表1不良反应不良反应马昔腾坦10mg(N=242)(%)安慰剂(N=249)(%)贫血133鼻咽炎/咽炎2013支气管炎126头痛149流感62泌尿道感染96上市后经验在批准后使用本品期间发现了下列不良反应。由于这些反应是由样本量未知的人群自发报告，因此并不可能始终可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。各类免疫系

7、统疾病：超敏反应（血管性水肿、瘙痒和皮疹）呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻塞胃肠系统疾病：本品用药期间报告了肝脏转氨前（ALT,AST）升高和肝损伤；大多数病例中可确定备择病因（心力衰竭、肝淤血、自身免疫性肝炎）。已知转氨酣升高、肝脏毒性以及肝功能衰竭病例与内皮素受体拮抗剂（ERA）有关（见【注意事项】部分）。全身性疾病及给药部位各种反应：水肿/体液潴留。在使用本品几周内出现水肿和体液潴留的不良反应，一些需要通过利尿剂、体液管理或住院以治疗失代偿性心力衰竭（见【注意事项】部分）。心脏疾病：症状性低血压【禁忌】已知对马昔腾坦或本品的任何辅料过敏的患者禁用本品。妊娠在妊娠妇女中应用本品可能会导致胎儿损害

8、。本品禁用于孕妇。在动物研究中，马昔腾坦显示出致畸作用。如果在妊娠期间应用该药，患者应被告知可能会对胎儿产生的危害。（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】部分）。【注意事项】胚胎-胎儿毒性妊娠期间应用本品可对胎儿产生损害，故本品禁用于妊娠女性。在育龄期女性中，治疗开始前应排除妊娠，确保其使用可靠的避孕措施并在治疗期间每月进行一次妊娠试验（见【用法用量】和【孕妇及哺乳期妇女用药】部分）。肝毒性肝脏转氨防（丙氨酸氨基转移酹AST、天门冬氨酸氨基转移iALT）增高已经被认为与肺高压（PH）和内皮素受体拮抗剂（ERA）相关。应用内皮素受体拮抗剂（ERAS）会引起转氨酹升高、肝毒性和肝衰竭。马昔腾坦

9、治疗肺动脉高压的研究中患者转氨酶升高的发生率见表2。表2seraphin研究中转氨酶升高的发生率马昔展坦10mg(N=242)安慰剂(N=249)3x正常值上限3.4%4.5%8x正常值上限2.1%0.4%在马昔腾坦的安慰剂对照研究中，马昔腾坦Iomg组中因肝脏不良事件停药的有3.3%,安慰剂组为1.6%o在开始使用本品前应进行肝酶检查，并在治疗期间依据临床情况复查（见【不良反应】部分）。在重度肝功能损伤或肝脏转氨前增高（高于3倍正常值上限ULN）的患者中不可启动本品治疗，不推荐在中度肝功能损伤患者中使用本品。建议在开始木品治疗前应进行肝酶检查。需告知患者应报告提示有肝损伤的症状（恶心、呕吐、

10、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、黑尿、发热或瘙痒）。如果发生临床相关的转氨酶升高，或转氨酣升高伴有胆红素升高大于2倍正常值上限，或伴有临床肝损伤症状，应停用本品。当未发生临床肝损伤症状的患者肝酹水平恢复正常时，可以考虑再次开始使用本品。体液潴留外周水肿和体液潴留是PAH的已知临床后果，同时也是内皮素受体拮抗剂（ERA）的已知不良反应。在PAH患者中开展的马昔腾坦安慰剂对照研究中，马昔腾坦10mg组水肿的发生率为21.9%,安慰剂组为20.5%。患有基础性左心室功能障碍的患者开始内皮素受体拮抗剂（ERA）治疗后有发生显著体液潴留的特定风险。在因左心室功能障碍导致肺动脉高压的患者中开展了一项小型研究

11、，结果表明与随机分配至安慰剂组的患者相比，马昔腾坦组有更多的患者发生显著体液潴留，并因心力衰竭恶化导致住院的次数更多。上市后有报告指出开始马昔腾坦治疗数周内发生了水肿和体液潴留，某些患者需要利尿剂干预或住院治疗失代偿性心力衰竭（见【不良反应】部分）。开始马昔腾坦治疗后应监测体液潴留体征。如发生具有临床意义的体液潴留事件，应对患者进行评估以明确病因，例如是否可归因于木品或基础性心力衰竭，以及是否需要停用本品。血红蛋白降低在应用其它内皮素受体拮抗剂（ERAS）后会出现血红蛋白浓度和红细胞比容的下降，在马昔腾坦的研究中也观察到了相似的情况。这些下降在用药早期发生，随后稳定。在肺动脉高压患者中进行的安

12、慰剂对照研究中，马昔腾坦Iomg治疗组中血红蛋白自基线到18个月平均降低了约1.0gdL,安慰剂组没有变化。马昔腾坦Iomg治疗组中有8.7%的患者报告血红蛋白下降至10.0g/dL以下，安慰剂组中有3.4%,这些血红蛋白降低的患者很少需要输血。不推荐严重贫血的患者启用本品治疗。在开始使用本品前应检测血红蛋白，并在治疗期间依据临床情况重复检查（见【不良反应】部分）。伴有肺静脉闭塞性疾病（PVoD）的肺水肿如果使用本品时发生肺水肿体征，需考虑相关PVoD的可能性。如确定，应停用本品O精子计数下降木品与其它内皮素受体拮抗剂（ERAS）一样，可以对精子生成产生不良效应。应告知男性患者本品对生育力的潜

13、在影响（见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】部分）。请置于儿童不易拿到处。【孕妇及哺乳期妇女用药】风险总结根据动物生殖研究的数据，当妊娠女性用药时，马昔腾坦可能引起胚胎-胎儿毒性，包括出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠期间禁用马昔腾坦。在妊娠期，肺动脉高压会对孕妇和胎儿产生风险（参见临床考虑）。妊娠女性使用马昔腾坦的数据有限。马昔腾坦在家兔和大鼠中的所有测试剂量下均具有致畸性。如果在妊娠期间使用本品，或患者在服用本品期间怀孕，患者应被告知可能会对胎儿产生的危害（见【禁忌】）。尚不清楚目标人群出现重大出生缺陷和流产的估计背景风险。所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丢失或其他不良结局的背景风险。在美国整体人群

14、中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%,临床考虑疾病相关的孕妇或胚胎/胎儿风险在肺动脉高压患者中，孕妇和胎儿发病率和死亡率增加与妊娠相关，包括自然流产、宫内发育迟缓和早产。数据-动物数据在兔和大鼠中均有心血管和下颌牙弓融合异常。雌性大鼠从妊娠晚期至哺乳期接受给药，在所有测试剂量水平下马昔腾坦均可导致幼仔存活率下降以及雄性幼仔生育力受损。哺乳期妇女尚不清楚本品是否分泌进入人乳汁。马昔腾坦及其代谢产物出现在哺乳期大鼠的乳汁中。由于很多药物可分泌进入乳汁中，并且由于婴儿可能对马昔腾坦产生严重不良反应，故建议哺乳期妇女停止哺乳或停用本品。育龄期女性和男性女性妊

15、娠试验:育龄期女性患者在开始本品治疗前妊娠试验结果必须为阴性，并在服用本品期间每月进行一次妊娠试验，并在停药后一个月进行一次妊娠试验。需告知患者如果发生妊娠或疑似妊娠应联系医护人员。无论何种原因，如怀疑妊娠，应进行妊娠试验。对于妊娠试验结果阳性的患者，应告知她们药物对胎儿的潜在风险（见【注意事项】和【用法用量】部分）。卷多：服用本品治疗期间及治疗后一个月，育龄期女性患者应使用可靠的避孕措施。患者可选择一个高效的避孕方式（宫内节育器（IUD）、皮下埋植剂或输卵管绝育术）或组合措施（激素法与一种或两种屏障法）。如果配偶选择输精管切除术作为避孕措施，必须同时使用一种激素或屏障避孕法。应为患者妊娠的计划和预防提供咨询，包括紧急避孕，或指定其它受过避孕咨询培训的医护人员提供咨询（见【注意事项】部分）。男性睾丸作用、与其它内皮素受体拮抗剂（ERAS）一样，本品可对精子的生成产生不良作用（见【注意事项】和【药理毒理】部分）。不育:根据动物中的结果，OPSUMIT可能损害有生育能力的雄性动物的生育力。尚不清楚对生育力的影响是否可逆（见【注意事项】和【药理毒理】部分）。用马昔腾坦治疗后，观察到雄性动物出现睾丸精小管萎缩。在接受ERA治疗的患者中观察到精子计数降低。与其他ERA一样，本品可能会对男