2023晚期膀胱癌基因改变的分子靶向治疗（最全版）.docx

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1、2023晚期膀胱癌基因改变的分子靶向治疗(最全版)近年来，晚期膀胱癌的治疗取得了多项进展，突出表现是将免疫检查点抑制剂添加到晚期疾病的治疗中。尽管取得了这些进步，但仍需要进一步改进；与晚期膀胱癌相关的发病率和死亡率仍然很高。随着最近先进分子技术的结合，人们对该疾病的关键遗传改变有了更多的了解。针对膀胱癌中特定遗传畸变的疗法提供了经过验证和潜在的前进道路。本综述讨论了关键的可靶向遗传畸变，并总结了肌层浸润性膀胱癌靶向治疗的现状。尽管在晚期尿路上皮癌的治疗中引入了免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物，但这种疾病通常无法治愈。越来越多地将肿瘤组织的下一代测序纳入膀胱癌的表征，从而更好地了解可能参与其发病

2、机制的体细胞遗传畸变。已在激酶(如FGFRxErbBxPI3KAktmTOR和RaS-MAPK)和关键细胞过程(如染色质重塑、细胞周期调节和DNA损伤修复)中观察到遗传改变。然而，激活FGFR2和FGFR3的突变或融合仍然是唯一经过验证的治疗上可行的改变，厄达替尼是目前批准用于该组的唯一靶向药物。膀胱癌的特点是基因组异质性和高肿瘤突变负荷。这篇综述强调了畸变的潜在相关性，并讨论了针对它们的靶向治疗的现状。一、简介尿路上皮癌包括膀胱肿瘤以及肾盂和输尿管肿瘤。大约90%的尿路上皮癌(UC)发生在膀胱癌1o它是全球第十大最常见的癌症2。每年大约有570z000例新诊断的膀胱癌病例，男女比例为4:12

3、o在美国，预计2022年将有81,000例膀胱癌新发病例和17,000例死亡病例3。晚期或转移性膀胱癌占新诊断膀胱癌的4%o绝大多数新病例(-75%)患有非肌肉浸润性疾病。然而，在最初表现为肌肉浸润性局限性膀胱疾病的患者中，约50%进展为转移性疾病1在晚期或转移性疾病中，使用基于顺粕的化疗进行一线治疗的中位总生存期约为15个月，而那些不适合使用顺粕的患者的结果并不理想(约为9个月)4、5最近的进展已经看到程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1(PD1/L1)抑制剂在粕后或顺粕/粕不合格患者的转移性疾病管理中的添加6,7,8,9尽管取得了这些进步，PD1/L1抑制剂的客观缓解率为21-27%

4、,中位生存期为8-11个月6、9oPD1/L1抑制剂也被用作对疾病有反应或病情稳定的患者进行粕类治疗后的维持治疗10。此外，抗体-药物偶联物(ADC)xenfortumabvedotin(EV)和Sacituzumabgovitecan(SG)已成为治疗药物库中有价值的补充11、12、13。尽管取得了这些进展，但转移性疾病通常无法治愈。随着下一代基因组学技术的应用更多潜在的靶向通路正在被发现14、15、16JErdafitinib靶向成纤维细胞生长因子(FGFR)酪氨酸激酶受体家族，是FDA批准的第一个靶向疗法，用于治疗粕类化疗后的晚期尿路上皮癌，并在FGFR2或FGFR3中携带激活突变或融合

5、17,除了FGFRs之外，其他几种涉及多种细胞功能的潜在靶向基因改变也与膀胱癌有关，包括ErbB受体、PI3KAktmT0R通路、RAS-MAPK信号通路、染色质重塑、细胞周期调节和DNA损伤修复（图1）.在这篇综述中，我们总结了肌肉浸润性和晚期尿路上皮癌中潜在可行的体细胞基因组改变，并强调了为开发针对这些改变的疗法所做的持续努力。ChromatinRemodelingJLJtjLJL-)晚期膀胱癌中潜在可靶向的基因改变途径。晚期膀胱癌中经常发生突变的通路包括RTK,例如FGFR和ErbB受体组。细胞内通路包括PI3KAktmT0R通路、RAS-MAPK信号通路、染色质重塑和DNA损伤修复。P

6、I3KAktmT0R和RAS-MAPK通路之间存在显着的串扰。mTOR激活的下游效应包括细胞周期进程和细胞生长；MAPK激活的下游效应包括翻译、分化和细胞周期的调节。使用创建的图(2022年2月22日访问)。2 .FGFRs有四种成纤维细胞生长因子受体(FGFRl-4)180FGFR是结合至少18种成纤维细胞生长因子(FGF)的酪氨酸激酶受体。一旦结合成纤维细胞生长因子，FGFR就会二聚化并通过其细胞质结构域的磷酸化而被激活19、20、21o激活导致通过多种途径发出信号，包括PLCY1、RAS-MAPKxPI3K和STAT22o这些通路调节许多功能，包括细胞迁移、增殖和分化22在54%的浸润性

7、尿路上皮癌(UC)中发现了通过突变、过表达或两者兼而有之的FGFR3失调23o有趣的是，FGFR3的突变在非侵入性UC和上尿路UC(1/3)中更常见(-80%),它们富含免疫浸润较差的管腔乳头状基因表达亚型肿瘤14、15、16.同时，FGFR3突变与5-20%的肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)有关14、23、24o这些畸变通常是细胞外区域的点突变，导致不依赖配体的二聚化、激活和信号转导15、25、26。侵袭性肿瘤更有可能上调野生型FGFR315。野生型FGFR3的过度表达可能导致不依赖配体的二聚化和激活15。通过增加成纤维细胞生长因子水平的配体依赖性机制也可能促进肿瘤发展，尽管治疗的可操作性尚不清

8、楚27oFGFR3-TACC基因融合也与MIBC相关，并且在年轻患者、从不吸烟者和亚裔患者中更常见28oTACC3参与有丝分裂纺锤体的稳定性和组织29。FGFR3-TACC3融合通过染色体4p16上的串联重复形成30oFGFR3-TACC3融合相对罕见，在MIBC中的频率为2-3%31,32、33o关于融合的发病机制，在胶质母细胞瘤中，FGFR3-TACC3融合已显示失去m很-99a的调节位点，m很-99a是FGFR3的抑制剂，导致基因融合的表达增强30.此外，TACC3上的卷曲螺旋结构域通过其酪氨酸激酶结构域的磷酸化增加FGFR3的活性34。FGFR3-TACC3融合还会导致TACC3功能发

9、生改变，从而导致有丝分裂缺陷和非整倍性35、36、37o与FGFR3相比，FGFR1畸变的研究较少。FGFR1基因组改变的发生率为7-14%32.38o已注意到FGFR1和随后的MAPK激活可促进增殖和存活以及诱导上皮-间质转化（EMT）39、400由于PI3K-AKTxRAS-MAPK和STAT等旁路通路的上调，可能会出现对FGFR抑制的耐药性41oFGFR结合域的看门人突变也与耐药性相关,例如FGFR1V561MxFGFR2V564F/IxFGFR3V555M和FGFR4V550EL41x42、43、44o特定的FGFR抑制剂可能针对这些看门人突变；例如，Debio1347对FGFR2V5

10、64I有效，而富替巴替尼对FGFR抑制剂难治性患者有效45、46o2.1. 第一代FGFR抑制剂虽然个别作用机制的细微差别超出了本文的范围，但列出的大多数FGFR抑制剂通过结合受体酪氨酸激酶的腺瞟岭结合位点附近发挥作用47第一代和混杂的FGFR酪氨酸激酶抑制剂已在未经选择的患者中作为单一疗法或与基于顺铀的化学疗法或PD1抑制联合疗法进行评估，例如多韦替尼、尼达尼布和乐伐替尼48、49、50o尼达尼布与基于顺粕的新辅助联合用药并没有改善病理完全缓解；然而，PFS和OS有所改善49.除FGFR外，乐伐替尼还抑制VEGFR,并且与Pembrolizumab联合作为一线治疗在未经选择的患者中显示出有前

11、景的活性，这导致正在进行的III期试验比较Pembrolizumab与Ienvatinib加Pembrolizumab在粕类不合格或顺粕不合格患者中的疗效PD-L1高表达肿瘤(NCT03898180)5002.2. 厄达替尼已经开发了几种有效的和FGFR特异性的第二代疗法。Erdafitinib是一种口服生物可利用的选择性强效FGFR1-4抑制剂17oErdafitinib在一项开放标签、单臂、期试验中进行了评估，该试验纳入了99名具有FGFR2或3种突变或融合的局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在之前的铀类化疗中取得了进展51、52.值得注意的是，erdafitinib的剂量

12、是由通过抑制FGFR1引起的高磷酸盐血症的脱癌靶向诱导来指导的。那些在2周内没有5.5nmol/L的高磷血症的患者在没有其他禁忌毒性的情况下将剂量增加到9mg每天一次。40%的患者(3%完全，37%部分)实现了客观缓解率(ORR)的主要终点。中位无进展生存期(PFS)为5.5个月，中位总生存期(OS)在中位随访24个月后为11.3个月52,反应率不受内脏转移的影响。ORR在FGFR突变与融合患者中似乎更高(分别为49%和16%)。基线CtDNA中的EGFRxCCND1和BRAF改变与不良结果相关。常见的3级或4级毒性包括低钠血症(11%).口腔炎(10%)和乏力(7%)o值得注意的FGFR抑制

13、剂类别特异性毒性包括高磷血症(77%的患者存在)和眼部毒性(10%为3级或更高)，例如视网膜色素脱离或中心性浆液性视网膜病变。基于该试验，erdafitinib于2019年4月获得FDA加速批准，用于治疗在含粕化疗后进展的具有FGFR2或FGFR3基因组改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌。自erdafitinib获得FDA批准以来，尚不清楚在具有FGFR激活改变的患者中，免疫检查点抑制剂或erdafitinib之间二线治疗的适当顺序是什么53。由于FGFR改变的UC中T细胞浸润减少，FGFR改变的UC不太可能对免疫疗法产生反应54.事实上,在上述评估erdafitinib的II期试验中，在19名

14、先前接受过PD1/L1抑制剂治疗的患者中，只有一人有反应。然而，另一项评估与FGFR3突变状态相关的反应率的回顾性研究，包括两个关键的免疫治疗试验(IMVigOr210和CheckMate275),在粕类atezolizumab或nivolumab后给药，注意到有和没有FGFR3突变的患者的反应率相似16,53l55.FGFR3突变型UC与较低T细胞浸润的关联可能会被较低的基质转化生长因子(TGF)-抵消，后者是上皮-间质转化的驱动因素，因此是对PD1/L1活性的耐药性来源抑制。免疫疗法和FGFR抑制之间的毒性特征也不同。目前有一项随机III期试验比较了厄达替尼与PD1/L1抑制剂免疫疗法或化

15、疗在转移性或手术无法切除且先前治疗后进展的UC中的益处(NCT03390504)(参见表格1).此外,正在进行一项随机II期试验,比较单用厄达替尼与厄达替尼联合抗PD-L1疗法(西曲利单抗)作为不适合顺钳的转移性UC患者的一线治疗(NCT03473743)中期分析的初步结果显示，联合治疗有望提高ORR,而且这种增长仍在继续56。表格1FGFR抑制剂在晚期或转移性膀胱癌中正在进行的临床试验。#药物名阶FGFR状地NCT#环境干涉积称段态位分转移AZD4547、主AZD45伊叶结FGFR1-4025466性，第AZD4547+156动，47布OT遗传算法h61或durvalumab不环境称段7c线通过标准FGFR1-3治疗突变/易转移、位进展晚期/FGFR1/2德拉赞/转移/3遗传算替尼性法药物名阶FGFR状#地干涉积NCT#分位人招645024650AZD45472聘60*中derazantinib与