免疫治疗及肿瘤微环境.docx

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1、免疫治疗与肿瘤微环境原创编译：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学转化部高级经理Pau1.Hsu9假旅免疫疗法近来获得令人激昂的进展，迎来了肿痴治疗的新时代，免疫治疗可以在晚期眼部患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答.然而，这一应答仅发生在相对少部分患者身上,免残治疗的阳性反应通常依靠于肿病细胞与肿痛微环境（TME）内免投词整的相互作用。在这些相互作用下，肿痛微环境在抑制或增加免疫应答中发挥卷正要的作用。相识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关健.也为改善目前免疫治疗的疗效供应新的方法也具有特别羽要的意义.在本综述中，我们将岩垂探讨TNIE如何影响免疫治疔的疗效，以及在某

2、屿状况卜如何调卷TME来改善当前的免疫治疗方案。前百通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CART细旭疗法，蒯症免疫治疗在多种痛淀患者身上显示出了显著的长期疗效.媚症的常规治疗，如放疗和化疗，通常作用于肿鹿细胞本身，并且可以引发大部分患者的反应.尽管这些常规治疗在初期会产生应答，但是在反期治疗后的病症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显著不同，免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应.免疫检查点抑制剂临床试脸显示出了前所未有的持续响应,尽管这仅限于一小部分患者.因此，免疫治疗首要任务是弄清其具体的作用机制，以及如何将这种主动的响应扩展到更多患者身上。在体外免段系统能好识别肿楣抗原并杀伤肿

3、痛细胞.然而要消退机体内形成的肿痛仅患识别肿痛抗惊是不盛的，一个成型的肿痛是一个困玳的殂织，它不仅由肿痛细胞组成，还包括也基质细胞，炎症细旭，脉管系统和细胞外基旗（ECM）,全部这些总和定义为肿曲微环境（TME）,通过免疫治疗胜利限制肿相须要免授系统的激活,效应细胞的扩增，活化的效应细解浸润到肿痛组织并破坏肿胸细府（图1）.然而TME常阻身效应淋巴细咆致敏，降低其浸润实力,并抑制浸润的效应细胞,从而导致机体的抗肿揄作用出现损害.免疫治疗的抗性机制包括如下：（D抑制性微环境或缺乏抗原刺激;协同创激的免疫细胞尤其是T细恂，可能会促使TME内肿痛的生长和免疫逃逸：2）生物屏障对肿痛俎织的包袱可写致免

4、疫细胞迁移进肿痛部位的数豉不足：3有限的抗原特异性T细胞群短渐激活或耗竭未能抑制肿幅生长：（4）由于TME的作用肿痛抗原向引流淋巴结席放不足，淋巴组织内干脆或间接抗原递早量少，9攸缺乏T细胞致敬.因此，对免按治疗与TME间相互作用更好的了解可能会为提高目前免疫治疗应答率供应新的方法.IIITTME在常规治疗中影响近期已图I：地膜治疗和肿蜡微环境(TME).施校治疔胜利1削肿痛须要:免疫系统的激活,效应细胞如地.活化的效应细胞对肿痛组织的浸涧井破坏肿簿细胞.免疫治疗的目的旨在增加上述过程,而肿痛屏园可以大大期W它们.效过T细胞可以被TME中怆会点的分f.PD-IJ抑制.PDJJ的抑制作用可以通抗

5、-PDI,PD1.I来克服,激发检/1.在抗体用于魏活他发细叔，但J3线抗体，如轨CD40也可以在般版短族发挥优化肿他现制的作川.：WECM形成棹斓解障IH#iT维咆到达TME破坏肿蜡.另方面.淋巴细值向TME中的设阳可以通过细胞闪子/电化闪子的诱柠/选送Wf1.Jrt1.Ii.免疫治疗和IMI.之间的相互作用免疫调好体检查点封闭抗体免疫检查点是指通过抗抑制或共刺激信号一系列途径以调卷T细胞活性，以防止在正常状况下发生自身免及疾病的功能.越来越多的证据很明，肿期运用这些夷要机制的多种途径，以逃逸抗肿痛免疫反应。其中，计对细胞程序性死亡受体(PD1)以及PD-1配体(PDU或B7H1)的抑制剂,

6、在临床试脸中显示的疗效给人留下了深刻的印象PD-】主要表达干活化的T细胞表面，尽符Pd1.1.在正常组织中表达有限，但是在一些肿胸细胞上的表达大福增加，好玩的是，假如经过炎性细胞因子刺激，特殊足干扰素(IFN),很多细胞可出现PD-1.1.表达上谓.PD-1.I1JT细胞I：PD-I结合抑制T细胞活化并诱导T细胞JMJ亡.这一模式表明肿施细照表达PD1.1.抑制T细胞浸润肿痛，导致机体抗肿痛作用失效。通过对PD1.I阳性肿嘉患者更简单出现抗PD-I治疗应答的初步视察,这一观点受到支持。然而，随着患者样本的增多，一些肿痛细胞PrM.1阴性的患者也同样被视察到对PD-I治疗产生响应.此外,最近回溯

7、性临床探讨去明，PD1.I封闭响应和肿痛浸润性免疫细胞PD1.I的衣达之间有高度相关性.这项探讨提出了一个可能，即在TME中除肿瘤细胞以外,其他细胞上PD4J的表达会对免疫逃逸发挥重要的作用.为了提而检直点封闭疗法的应答率开发了一些联合治疗方法。其中，PD-I与细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CT1.-A4)处合在临床试脸中显示出了呆好的改普.CT1.-A4圣主要表达在网整性T细胞(Trcgs)上的另一个检衽点分子,通过抗Cr1.-A4阻断该途径耗翊肿痛组织中的Treg细府，造成抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞的扩增、协同效应主要受限于局部TME.协同效应中成痛后封谶淋巴细胞迁格没行作用.免疫激活单克

8、隆抗体与一旦激活就会抑制免疫反应的PD-I和CT1.-A4相比，以CD40/CD40配体(CD401.)为代表的可促进免校应答的不同类别的免疫检查点通路.C1.Mo表达于B细胞,单核细胞和树突状细胞(DC),CCMO1.主要表达于活化的T细胞和血小板。通过CD40激活抗原递呈细施信号并诱导其剌激和MHC分子的表达.从而加强抗原递呈作用和T细胞致收,模拟CrMo1.与CD40结合的抗体已被开发，在体外和体内都可以激活免位反应：此外，这类抗体己进入临床武验并显示出了充溢前景的结果。好玩的是，尽管原始机制表明T细胞致敏在CD4()活化之后,后关的探讨显示T细胞可能是非必需的.至少在某些肿楣模型中是这

9、样.具体地说，在小双胰腺管腺痴模里中，通过抗CD40iV肿痛消退依靠F巨娓细咆，而不是T细恂。抗CD40激活巨噬细胞，然后转移至肿痛纲织引发肿痛域质的耗竭来导狭肿痛的消退.有观点认为,不仅在肿瘤模型中,在其他疾病模型中基质细胞对C1.Mo激黑剂疗效发挥虫要的作用，的确，在BoUCh1.aka等最近探讨中发觉，对老年小以运用CD40激史剂联合I1.-2可诱发细跑因子风法并致死，后拂探讨显示，CD40诱导内脏脂肪川织中的巨噬细胞活化.这些活化的巨噬细胞产生了高水平的1FN.并导致了细胞因子风暴.为何只是老年小IU会致命的一种可能的说明就是老年小鼠器官内比年轻小以积番更多的脂肪。由于很多痛症的发病率

10、老年群体会更高.在CD40应用于不同癌症患者时.应考虑到这个不利因素的影响.关于CD4M0I.的报道是一个好玩的案例,这衣明有些时候TME是免疫治疗的.I.要目标.而不是肿痛细胞，CAR-1MCART细胞的整体概念是，T细胞可以被改造以表达肿痛特异性抗原的CAR,从而且识别到肿痛抗原就可以激活T细府。CAR的典型结构是一个单链可变区(scFv透接跑内的信号传导模块.然后SCFV与肿施抗原结合，在特弁性抗原下CAR激活T细胞而不是MHC方式，CARI治疗急性淋巴细胞白血病的临床试验显示出了令人难以置信的疗效，完全线解率近90%.然而.尝试用CAR-T治疗实体瘤的效果始终不太志向,并且正致力于提离

11、CAR-T化实体箱内的活件和靶向特异根It1.I-CAR-T在体外可有效裂解肿痛细胞，CART无法在体内实体痛中发挥作用的可能性之足T细胞不能穿透肿描屏障.在胸膜恶性肿痛中,Adusumi1.1.i等人对CAR-T不同给药途径的疗效进行评估,他们发觉,CAR-T细胞胸眼局部给药达到完全缓解比全身给药更加有效，所须要的CART细胞要少30倍。有懑思的是，尽管通过全身隔予大优CART细驱使其在肿瘤组织中累积的数盘与局部尚子的类似,但是全身给药途径的CAR-T细胞的抗肿痛效果和功能收烟.这些数据表明TME不仅可以班指T细胞进入肿痛.昨口能铭快速降低其浸润肿鼎的活性，TME可以在肿糊组织四周形成生物群

12、除以班碣淋巴细胞的渗透.其中之一便是ECM.活化的T细胞为了能进入并破坏肿痛组织，它们通常分灌的以对ECMi行降解，Catvana等人的一项精彩的探讨中显示,这些的之一乙Rt肝素府在CAR-T细胞中表达下询.乙侬肝素曲是一种内切糖件的，它可以切开ECM的巾要组成部分.硫酸乙酸肝素蛋臼多糖的酸酸乙醍肝素流。因此，CAR-T细胞乙隈肝素战缺乏大大M弱了其穿透肿胸的实力。令人关注的是.将CAR-T细胞改造成过表达肝素梅可显著增加降解EeM的实力,以增加其肿痛浸洵和抗肿痛活性，调控TME的趋化因子图胞因子的分布越化因子淋巴细胞的转运和迁移受珞化因子的调控，对趋化因子进行调控可以募柒足收的效应细恂进入肿

13、痛纲织时肿痛进行杀伤。全部介导T细恂格化作用的趋化因子，如趋化因子(CC基元)北体21CCI,21)和CXC基元眄化因子10CXCI.I0),挪特别必要.CC1.2I,即CCR7鼠体，是介导DC和T细胞IH巢到淋巴和非淋巴祖织的一个正要的趋化因子,在早期探讨中.揣内注射CC1.21可完全根除肺癌模型中的肿赧.再者,表达Cc1.21的DC细胞伴随肿痛浸润CD8+T细胞介导肿痛消退，从而使肿胸得到根除,在另一项探讨中，ShiddS等人ft除了恶性摞色素箱模型中CC1.21.并且惊异地发觉肿病细恂衣达而水平CC1.21建立了免疫耐受TME并促进了肿瘤的进展.与此相反,CC1.21缺陷型肿瘤生长慢得多

14、，并选导肿施特异性T细胞的应答。这些探讨中相冲突的结论可能是由于TME的不同，如肿痛模型或表达CC1.21的细胞类5?不同。总的来说,这探讨表明运用趋化因子处置TME时要谨慎选择效应细胞和死细胞.募集T细胞的另一个趋化因子是CXC1.1.0,即CXCR3配体。daSi1.va等人的最近探讨显示,二肽基肽丽4(DPP4)负责在肿瘤组织中灭活CXC1.K1.抑制DDP4的活性以保持CXC1.1.OiH,从而增加CXCR3+淋巴细胞转近到肿赧组织.DPP4抑制后,高表达CXCR3的肿痛浸润T细胞数状显箸增加.本项探讨进,步显示，DDP4抑制剂可以与其他免疫疗法联合运用，包括协助型免校治疗和免疫检查点

15、;HH1.分子,增加肿描浸润淋巴细胞（T1.1.）以改善当前免疫治疗的想法很具有吸引力，尽管本探讨这方面进展还不显著.它仍旧可能是不止一种趋化因子卷M其中。细胞因子在肿南免我治疗中趋化因子的总体疗效比其他免我疗法逊色,这意味著针对单个趋化因子不足以辨集足够的淋巴细胞来完全限制肿痛事实上,与免疫治疗时肿据中的趋化因子相比.我们试验室发觉有些关于T细胞迁移的趋化因子明显不同（未公布数据）.相对于趋化因子，细胞因子是可以调整免疫应答的一大类蛋白质。细胞因子可干脆激活免授效应细胞或刺激肿瘤基质细胞,以致为淋巴细胞的募集产生的趋化因子和粘附分子.这些功能我明依据不同的肿痛微环境，针对细胞因子也可以是肿痛

16、免我治疗的种有效途径.在肿痛方面探讨最广泛的细府因子是I型干扰素，几乎全部的细胞都会表达并在的抗肿病反应中发挥重要的作用.绒然全身给药型组1型IHN已用于临床治疗某些肿魏.但由于干扰素受体分布广泛，这种治疗与高毒性相关。一些小殂在测试利用抗体引注IFN特异于肿痛组织的二代IFN”在XUan等人的一项探讨中，相对于游离的IFN-,以IFN与抗CD20抗体连接形成融合蛋白.对已经成形的肿瘤显示出更强的溶凝活性和更低的毒性.这种抗肿题作用主要由于独立于获得性免授的干腌杀伤，因为该柠融合蛋白可以刻裸鼠的异种移植肿剧进行抑制，融除肿揄细施的IFN殳体会大大降低抗肿赧效果，这表明抗CD2（MFN-融合蛋白介导的抗肿痛效果主要通过IFN受体干脆诙导肿痛细胞凋亡.然而.当T细胞存在时仍可参加整个抗肿描反应.在另一项探讨中，Yatig等人运用抗EGFR抗体引导IFN（抗EGFR-IFN小融合蛋白）用作肿病的免疫治