最新：中国超药品说明书用药管理指南推荐意见及解读（全文）.docx

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1、最新：中国超药品说明书用药管理指南推荐意见及解读(全文)摘要：超药品说明书用药在某些情况下是诊疗的合理需求，但其面临潜在的用药安全和法律风险。对于如何指导中国的超药品说明书用药管理，至今尚无相关指南，故北京协和医院牵头，与兰州大学循证医学中心共同组织临床、药学、循证医学、法律和医院管理等多学科领域专家，根据中华人民共和国医师法关于超药品说明书用药的规定以及世界卫生组织指南制定手册相关指南制定方法，制定了中国超药品说明书用药管理指南(2021)1这是我国第一个关于超药品说明书用药的管理指南，共确定9个问题，并形成了23条推荐意见。指南的英文版本Managementguide1.ineforthe

2、off-1.abe1.useofmedicineinChina(2021)B于2022年9月发表，本文对该指南要点进行全面解读，以期提高临床对该问题的认识，为超药品说明书用药建立标准化的管理程序提供参考和帮助。医疗机构药品拓展性临床应用，又称超药品说明书用药(Off-Iabe1.USeofdrugs).药品未注册用法、药品说明书之外用法等，本文采用超药品说明书用药这一叫法(下文简称超说明书用药)1。药品说明书更新滞后于医学实践进步已是全球普遍存在的问题，故超说明书用药不等同于不合理用药，其体现的是临床诊疗需求和患者的治疗权益，但同时，某些超说明书药物的有效性和安全性尚未得到充分验证，存在未知风

3、险。因此,无论是保障患者最佳治疗权益、规范临床用药行为，还是规避医疗风险，探索超说明书用药的科学管理方法都具有紧迫性和必要性。2021年8月20日通过的中华人民共和国医师法2(以下简称医师法)首次将超说明书用药写入法条。然而，现有的共识及法规对如何指导我国的超说明书用药管理，特别是循证医学证据的确定及其在知情同意和分级管理中的应用等方面仍未达成共识。鉴于此，北京协和医院牵头，与兰州大学循证医学中心合作，联合成立中国超药品说明书用药管理指南制订工作组，组织相关领域多学科专家共同制定了中国超药品超说明书用药管理指南,并以英文形式全文发表于ExpertRevC1.inPharmaco1.杂志3。本文

4、就该指南的推荐意见进行解读，以期更好地指导超说明书用药管理。1指南概述本指南于2021年1月在国际实践指南注册平台(InternatiOna1.PracticeGuide1.inesRegistryP1.atformzIPGRP)进行了中英文双语注册并获得唯一注册编号:IPGRP-2021CN011o制定方法和流程主要基于2014年世界卫生组织发布的世界卫生组织指南制定手册及2016年中华医学会发布的制订/修订临床诊疗指南的基本方法及程序，并依据指南研究与评价工具(Appraisa1.OfGuideIinesforResearchandEva1.uation,AGREE)和卫生保健实践指南的报

5、告条目(ReportingItemsforPracticeGuide1.inesinhea1.thcare,RIGHT)的具体要求进行报告。指南基于当前已有研究证据，聚焦超说明书用药的定义、适用情形、证据分类、知情同意、法律依据、药物不良反应监测和评价、管理程序、不同利益相关方的责任和义务、医保报销和药品审评制度等9个问题，形成了23条推荐意见，并参照循证管理指南评价工具4以及牛津循证医学中心5对证据质量和推荐强度进行了分级（表1此外，在对证据进行鉴定时,还综合考虑了中国的相关法律和法规等，以期为临床医师、药师以及各利益相关方提供参考。2指南推荐意见及要点解读问题1:我国对超说明书用药的定义和

6、界定范畴是什么？推荐意见1超说明书用药是指药品的应用超出国家药监部门批准的生产企业提供的药品说明书和标签界定的范围，包括但不局限于超出适应证、剂量、给药途径、给药频率、疗程或人群等。（B2）证据解读：指南参考中国、美国、英国、澳大利亚、以及欧盟等多个国家和地区对超说明书用药的描述6,7,8,9,10,11,将超说明书用药概括为超出国家医药产品管理局批准的药品说明书和标签范围的处方和配药，包括但不限于未经批准的适应症、剂量、给药途径、给药频率、疗程、人群等。问题2:哪些情况下，临床医师可超说明书用药？推荐意见2经评估同时满足以下情形时，建议考虑超说明书用药：（1）针对病情尚无有效或更好的治疗方法

7、，且可能严重影响患者的生活质量和疾病预后，或造成公共卫生问题；（2）具有循证医学证据支持；（3）根据超说明书用药管理的规定，取得患者和（或）近亲属的知情同意；（4）通过医疗机构管理部门或机构的审批，如医疗机构药事管理与药物治疗委员会和（或）医院伦理委员会；（5）不得以试验、研究或其他关乎医务人员自身利益为目的使用。（B2）证据解读：医师法第二十九条规定，在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度,对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为2。本指南综合参考国内外多个

8、指南、共识以及研究，认为当无有效或更好的治疗方法时，超说明书用药是一种选择。同时，应综合考虑患者的疾病状况和预后，如患有影响生活质量的严重疾病，或存在较大的严重预后不良风险时，也可考虑超说明书用药。指南还强调循证医学证据是临床实践的基石，所有的临床决策均应以现有的证据为基础。知情同意是临床实践中保护患者权益的重要手段。中华人民共和国民法典（下文简称民法典）和医师法都规定，为保护患者权益，在对患者进行超说明书用药时，应取得患者和(或)近亲属的知情同意2,12。指南建议临床医生应根据所在单位的管理制度，取得相关部门的批准，如药品管理和药物治疗学委员会或伦理委员会，以加强规范的临床实践。此外，指南特

9、别强调，超说明书用药是临床诊疗需求为前提的使用，而不应以临床试验或科研等研究为目的的使用。但应鼓励并支持临床医师在科学论证的前提下开展相关临床研究，这有助于推动新药开发和扩大药物新适应证。问题3:如何确定超说明书用药的循证依据并制定相关推荐意见？推荐意见3.1一般情况下，建议以GRADE证据质量分级体系(GradingofRecommendationsAssessment,Deve1.opmentandEva1.uations)B级及以上的证据或牛津大学循证医学中心证据分级标准(OXfordCentreforEvidence-basedMedicine,OCEBM)2级及以上的证据作为超说明书

10、用药有效性评价的高等级循证依据。证据质量也可参考其他权威的分级系统进行评估，如MiCromedex的Thomson分级系统(IIa级及以上的证据被认为是高质量的X证据等级越高，推荐力度越大。(B3)1级的有效性证据：GRADEA、OCEBM1或Thomson分级系统I级，制定强推荐意见，推荐临床应用。2级有效性证据：GRADEB、OCEBM2或Thomson分级系统IIa级，制定中等强推荐意见，建议临床应用。3级有效性证据：GRADEC、OCEBM3或Thomson分级系统IIb级，制定弱推荐意见，在某些特定情况下可尝试临床应用。4级有效性证据：GRADED、OCEBM4或5或Thomson分

11、级系统III级，制定不推荐意见，不推荐临床应用。(注：国际公认的，国外的药品说明书、临床实践指南和共识声明可被视为1级证据)推荐意见3.2特殊情况下,无法获取证据级别较高的有效性证据时,如罕见病、新生儿、突发公共卫生事件等,建议评估低等级循证依据(如病例对照、病例系列、病例报告等)的同时，结合疾病严重程度、有无替代治疗方案、药物特点、经济性等多种因素，评估患者可能获益和风险，综合制定推荐建议。(B2)推荐意见3.3安全性评估可根据我国药品不良反应报告和监测办法以一般和严重来区分不良反应造成的损害严重程度，同时应综合考虑不良反应的发生率、上市时间和其有效性等整体因素。(A1.)证据解读：指南介绍

12、并推荐参考目前权威的分级系统对超说明书用药证据进行评估13,14,15,16,如GRADE是全球最权威的证据分级系统之一,已被世界卫生组织和Cochrane协作网等100多个主要国际组织采用；OCEBM分级系统也被广泛使用，其分级标准对应不同的证据类别，已被研究人员用于评估超说明书用药的证据；MiCromedex数据库（的Thomson分级系统也被用于超说明书用药的证据的质量评价。值得注意的是，在许多情况下，例如新生儿和儿童、罕见病领域以及公共卫生突发事件的早期阶段等，通常只有低等级证据（如病例系列分析），建议总结所有可用的证据，特别是在罕见病领域，也可考虑来自类似疾病的证据。中国药品不良反应

13、报告和监测管理办法15将不良反应造成的损害严重程度分为一般和严重，并对严重不良反应和新的不良反应提出了描述性定义。鉴于目前不良反应上报系统的局限性，以及目前尚缺乏成熟的询证评价体系，因此，在安全评估中推荐可参考药品不良反应报告和监测办法。问题4:在何种情况下，超说明书用药应获得患者知情同意？患者知情同意应包含哪些要点？推荐意见4.1当有效性证据为2级（相当于GRADEB级）或更低时，应根据相关法律法规取得患者和（或）近亲属对超说明书用药明确的知情同意（特殊情况需另行考虑)(D6)推荐意见4.2医疗机构制定超说明书用药的知情同意书模板，至少应包括：(1)告知本次用药涉及超说明书用药；(2)告知超

14、说明书用药的含义；(3)超说明书用药的原因；(4)建议方案的性质、利弊和可能出现的不良事件和(或)不良反应，以及其应急方案；(5)替代治疗方案的性质和利弊；(6)用药注意事项；(7)随访相关事宜;(8)如何监测和报告不良事件/不良反应。(B2)证据解读：医师法第二十五条规定：医师在诊疗活动中应当向患者说明病情、医疗措施和其他需要告知的事项。需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医师应当及时向患者具体说明医疗风险、替代医疗方案等情况,并取得其明确同意；不能或者不宜向患者说明的，应当向患者的近亲属说明,并取得其明确同意2。对于紧急且无法获得患者和(或)近亲属意见的情况，医师法第二十七条规定：对需要紧

15、急救治的患者，医师应当采取紧急措施进行诊治，不得拒绝急救处置。因抢救生命垂危的患者等紧急情况，不能取得患者或者其近亲属意见的，经医疗机构负责人或者授权的负责人批准，可以立即实施相应的医疗措施。民法典第1219条和1220条对上述内容也有类似规定12。结合我国临床医生和药师工作负担过重的现状，以及对医患双方权益的最大保护，本指南建议对超说明书用药的知情同意也进行分级管理，即基于超说明书用药的循证分级依据进行管理。鉴于公众对超说明书用药知之甚少，医生在告知患者超说明书用药的医疗风险、替代方案等重要事项同时，还应告知超说明书用药的概念、原因，以及在整个用药过程中如何监测和报告不良事件/不良反应的等问题5:超说明书用药的法律依据有哪些？推荐意见5.1中国的超说明书用药应严格遵守相关法律法规，如医师法（2021年）和民法典（2020年1（B2）推荐意见5.2医师在执业活动中有权在注册执业范围内进行医学检查和疾病调查，实施医疗处置（包括超说明书用药），出具相应的医学证明，选择合理的治疗（包括超说明书用药预防和保健方案。（B2）推荐意见5.3不能将所有的超说明书用药不良结局判定为医疗机构责任，涉及纠纷时建议医疗损害鉴定部门或医疗纠纷调解委员会在鉴定和调解中成立多学科咨询机制，根据不同的情形判定超说明书用药责任。（C5推荐意见