2023新冠病毒合并相关性心血管病（全文）.docx

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1、2023新冠病毒合并相关性心血管病(全文)新冠病毒感染会增加血液的凝固性、诱发血栓的形成，堵塞血管，严重的血栓负荷会产生无复流。新冠病毒可以感染冠脉血管的内皮细胞,影响内皮细胞的功能，导致微循环障碍。心血管疾病遇上新冠病毒后，会增加新冠感染治疗及康复的难度，甚至发展成重症，威胁患者生命。新冠病毒通过与机体ACE2受体结合造成危害新型冠状病毒肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARSCoV-2)所致的急性呼吸系统传染性疾病,较同属冠状病毒感染

2、所致的严重急性呼吸综合征及中东呼吸综合征传染性更强。SARS-CoV-2的基因组与SARS-CoV有82%的同源性，二者均通过冠状病毒棘突S蛋白与血管紧张素转换酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)2受体结合感染机体(图1),病毒在机体内可以与存在ACE2受体的器官组织受体结合而穿透细胞膜，进入细胞内使组织产生炎症反应、细胞凋亡、组织发生坏死。ACE2受体常分布在心血管、肺、肝、肾、大肠、男性生殖系统等。而且，SARS-CoV-2与ACE2受体的亲和力是SARS-CoV的1020倍,这可能是SARS-CoV-2更具传染性的重要原因。另外，SARS-CoV-2感染

3、人体后，会在体内产生一系列免疫反应，加上病毒产生的毒素，或者病毒混合了细菌感染产生的各种毒素，使得机体更容易发生肾素-血管紧张素系统（RASS）功能紊乱，进而心血管功能坍塌、循环衰竭以及多脏器功能衰竭。SARS-CoV-21.ife cycleBindingof SARS-CoV-2 spike protein to angiotensin(Crting enzyme 2,章ACE2ra1.entry and AC2 d0wne9ulM0nRNArr1.katifc-3:图1新冠病毒通过ACE2受体侵袭机体1 .新型冠状病毒病毒对心血管系统的影响机制1.1 新型冠状病毒病毒对心血管系统的直接影

4、响1.1.1 直接入侵心肌细胞新型冠状病毒有着与一般病毒性心肌炎相同的发病机制，直接入侵心肌细胞造成细胞损伤3,30:病毒蛋白激酶通过直接损伤心肌细胞骨架蛋白抑制其合成蛋白；通过抗原模拟机制，新型冠状病毒病毒感染心肌后诱导其产生相应的免疫抗体，致使自身免疫功能紊乱，从而导致扩张型心肌病和慢性心肌炎；病毒的存在直接激活免疫细胞，从而诱发免疫反应；多种细胞因子、中和抗体和一氧化氮共同作用，造成心脏功能、结构改变和微血管损伤。1.1.2 通过ACE2-RAAS系统影响心血管结构及功能新型冠状病毒借助ACE2入侵人体。ACE2主要表达于肺、肾脏、心血管和胃肠道系统，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RA

5、AS)系统的重要调节因子，在心血管系统相关疾病中扮演重要角色。且多种心血管药物可作用与RAAS系统，可能对病毒入侵人体产生相应的影响，因此临床上应重视新型冠状病毒与心血管系统疾病的相互作用，避免其相互影响造成病情的进一步恶化。在心血管系统中，ACE2的主要功能是抑制心肌重构，减轻氧化应激，舒张血管，平衡调节血压，利尿和抗增殖等，从而保护心血管。ACE2保护心血管系统的机制包括：ACE2作用于血管紧张素(Ang)使其降解为血管紧张素1-7Ang-(1-7)fAng-(1-7)与血管内皮细胞上的Mas受体结合，促使细胞生成一氧化氮，从而减轻氧化应激，舒张血管,抑制心肌重构31;血管紧张素I(Ang

6、1.)诱导ACE2转换为血管紧张素1-9Ar1.g-(I-9),而血管紧张素II-2型受体(AT2R)在Ang-(19)的诱导下可介导舒张血管、抗增殖、利尿、抑制心血管重构；血管紧张素A(AngA)在ACE2的作用下可转化为a1.amandine,进而结合Mas相关的G蛋白偶联D型受体(MrgD),从而诱导调节血压下降逆转,血管舒张，内皮功能障碍等心血管保护功能。ACE2是新型冠状病毒与SARS病毒的共同受体，且新型冠状病毒与ACE2的亲和力是SARS病毒的30倍32,这可能是心血管疾病患者对新型冠状病毒肺炎尤其易感的原因之一口3o前期研究33发现，患者感染SARS后体内ACE2的水平下降甚至

7、缺失，因此新型冠状病毒肺炎患者体内ACE2水平下降，从而造成或加剧相关心血管系统疾病。1.2 新型冠状病毒对心血管系统的间接影响1.2.1 细胞因子风暴新型冠状病毒感染患者由轻症到重症及危重症病理环节中，细胞因子风暴是造成心脏、肺部等多器官损伤的重要因素。Tan等34发现轻症新型冠状病毒肺炎患者体内免疫抑制调节性T细胞数量适度增加；重症患者体内I1.-6、I1.-IO和C反应蛋白（C-reactivePrOtein,CRP）等炎症因子显著升高。Chen等13对99例新型冠状病毒肺炎患者进行研究发现，降钙素原升高者6例（6%）,I1.-6增加者51例（52%）,血清铁蛋白增加者62例（63%XG

8、uo等20研究表明，新型冠状病毒肺炎患者体内血浆CTNT水平与血浆高敏C反应蛋白呈显著线性相关，表明新型冠状病毒肺炎发展进程中炎症发病机制可能与心肌损伤高度相关。Aziz等35研究发现新型冠状病毒肺炎患者体内I1.-6的平均水平的升高与其病死率升高相关；且相对于重度新型冠状病毒肺炎患者来说，非重度患者体内I1.-6水平明显偏低。Huang等12研究发现41例新型冠状病毒肺炎患者体内I1.-1BsINF-xIP10和MC-P1大量增加。易春峰等36对收治的120例新型冠状病毒肺炎患者进行回顾性研究发现心肌损伤及炎症指标异常常见于重症组重症组细胞WBCNEU水平相对较高，而1.YM明显降低，提示了

9、重症患者炎症激活更剧烈，免疫抑制更强。当机体遭受新型冠状病毒攻击造成严重炎症反应时，体内正负反映调节网络失衡，多种细胞因子急剧升高，主要包括白I1.、IFN、肿瘤坏死因子(TNF)o炎症细胞因子可激活Th1.细胞12,而原始T细胞表面的C-Met受体与心肌产生的肝细胞生长因子HFG相结合导致Th1细胞向心性和迁移，而后Th1.细胞释放更多促炎细胞因子导致正反馈循环，从而进一步损害心脏37。这些细胞因子可导致肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的弥漫性损伤的加重，大量渗出并进一步作用于血管内皮细胞等，生成白三烯、前列腺素、血小板聚集因子，导致动脉内膜损伤，进而促使循环系统中心脏排量升高，微循环阻力降

10、低，引起心肌细胞的缺血、缺氧，甚至导致心肌细胞坏死38-41。1.2.2 氧供需失衡由肺部感染诱发的低氧血症、休克、低血压等情况可导致心肌氧供不足，心肌细胞在长期缺氧的状态下，会损害心肌细胞，导致其坏死，加重心功能受损，机体感染后代谢率增加，心肌耗氧量加大，对于存在心血管基础疾病的患者会诱发心肌梗死42-43。新型冠状病毒肺炎患者最明显的体征就是发热，体温的升高可导致心率增快，心肌耗氧量增加，心排血量减少，故而加重患者心肌缺血甚至导致心力衰竭。1.2.3 细胞免疫新型冠状病毒入侵心血管系统后激活免疫细胞，进而诱发免疫反应；还可通过抗原模拟机制诱导心肌产生自身免疫抗体，自身免疫功能紊乱导致慢性心

11、肌炎及扩张性心肌病30。同时新型冠状病毒可导致细胞因子风暴，进而导致炎症风暴和淋巴细胞凋亡，同时引起不平衡免疫细胞反应。Tian等44研究发现，新型冠状病毒肺炎患者疾病早期大量与免疫应答相关的蛋白下调，如蛋白酪氨酸磷酸酶受体C型，瘦蛋白，抗酒石酸酸性磷酸酶5型，血小板碱性蛋白等，表明在疾病早期免疫应答受到抑制；然而在疾病晚期，患者体内免疫反应被激活，患者出现过度免疫反应和细胞因子风暴。另一项研究发现45,白细胞计数，中性粒细胞计数（百分比）,淋巴细胞百分比，CD3+、CD4+、CD8+T细胞计数，CD16+、CD56+、NK细胞计数、超敏C-反应蛋白、降钙素原与COVID-19患者的心肌损伤独

12、立相关。多项蛋白质组学研究15,45发现，白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞类型（CD3,CD4+、CD81超敏C-反应蛋白和降钙素原等免疫相关细胞因子水平，可能对新型冠状病毒肺炎患者病情严重性、器官损伤的预测有很强的价值。1.2.4 凝血功能异常近期一项对新型冠状病毒肺炎患者尸检多器官蛋白质组学的研究发现，新型冠状病毒肺炎患者存在凝血、血管生成和纤维化的系统调节失常，且部分患者可见心脏血管源性水肿46。具体表现为D-二聚体的升高，肺部、肾脏、下肢静脉可见微血栓，微血栓的形成是由于凝血、抗凝和纤溶系统之间的不平衡47;新型冠状病毒肺炎患者体内原凝血酶(F2),XI、XU、XI(F11.F1.2、F1

13、3A1)四种凝血因子存在调节异常，这些失调蛋白可能是新型冠状病毒肺炎患者凝血功能障碍的原因之一。同时，该研究还发现新型冠状病毒肺炎患者心脏血栓反应素1(thrombospondin1,THBS1X纤溶酶原激活物抑制剂(PIaSminogenaCtiVatOrinhibitOr1.,SERPINE1)和Chitinase31.ike1(CHI31.1)表达上调，提示患者可能发生纤维化；而患者体内CTS1.和CTSD的上调可能是导致心脏纤维化的原因。而另一项研究48发现，新型冠状病毒肺炎患者血清中参与血小板脱颗粒的17个蛋白中15个蛋白明显下调，这可能与血小板减少有关49;另有研究50表明低血小板

14、计数与新型冠状病毒肺炎严重性和死亡率相关。1.2.5新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗药物的影响多个研究表明10,14,51,治疗新型冠状病毒肺炎的抗病毒药物会对心血管系统造成一定的不良反应，如心脏功能不全，心率不齐等。曾经8干扰素、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯唆是临床治疗新型冠状病毒肺炎的主要抗病毒药物，这些药物的使用一定程度上均可导致心血管系统的损伤。临床治疗2.1 抗病毒治疗（略）2.2 新型冠状病毒肺炎患者心血管疾病的治疗新型冠状病毒可对心血管系统造成损伤，治疗新型冠状病毒肺炎的抗病毒药物会对心血管系统造成不良反应，且抗病毒药物与心血管药物的联合使用对心血管系统也存在一系列不良影响10。因此，在

15、新型冠状病毒肺炎的临床治疗中，可通过早期评估和持续监测心脏损伤（标志物如CTnI和NT-proBNP）,凝血功能（标志物如d-二聚体），细胞因子（标志物白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等），识别心血管系统基础疾病心脏损伤患者并预测新型冠状病毒肺炎心血管系统并发症29。针对新型冠状病毒肺炎患者心血管系统基础疾病和（或）并发症，治疗过程中及时进行恰当的氧疗，在使用有创或无创呼吸机进行呼吸辅助时注意正压对心脏前后负荷的影响，并优化处理策略；注重患者心率、血压、尿量、血氧饱和度、心排血量及心血管系统临床指标的监测，关注其病情变化情况，根据病情变化和其具体发病机制及时采取适宜的对症治疗；保证患者液体出入

16、量的平衡，在充分液体复苏的基础上给予血管活性药物，平衡血压51o同时重视治疗过程中抗病毒药物与心血管系统疾病药物间的相互作用，鉴别区分原发病加重和药物所致疾病，从而及时调整用药，避免造成心血管系统的进一步损伤。针对新型冠状病毒肺炎患者心血管系统疾病的具体临床治疗总结如下：肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，如ACE抑制剂（ACE1.）和Ang受体拮抗剂（ARB）,是治疗心力衰竭、高血压和心肌梗死的首选药物66o由于ACEI可以增加ACE2的表达水平，这将增强新型冠状病毒与宿主细胞的融合67。这可能增加患者感染新型冠状病毒肺炎，或导致心血管系统的进一步损伤，影响患者预后。另一方面，尽管ACE2在病毒进入和感染中发挥作用，但它在RAS中发挥反调