2023帕金森病重要致病基因致线粒体功能损伤的机制研究进展（全文）.docx

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1、2023帕金森病重要致病基因致线粒体功能损伤的机制研究进展（全文）帕金森病是一种严重危害中老年人健康、以黑质-纹状体多巴胺能神经元退行性损伤为主要病理特征的神经退行性疾病。由于其影响因素众多、致病的生物学机制复杂，截至目前临床仍缺乏针对帕金森病的有效治疗手段，相关研究一直是该领域的热点。近年来，多数关于帕金森病的报道共同提示其发生发展与线粒体功能损伤有关，而线粒体功能损伤常常受到复杂基因调控的影响。全基因组关联研究证明，单基因帕金森病基因位点与线粒体功能损伤相关。关于帕金森病致病基因如何调控线粒体功能损伤，进而影响神经元生理功能，最终导致帕金森病发生，目前各类研究尚无统一认识。文中围绕帕金森病

2、重要致病基因致线粒体功能损伤的生物学机制，对既往的相关研究进行综述，以求为帕金森病致病机制的研究提示方向，也为帕金森病的线粒体靶向治疗策略的开发提供理论基础。帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，会严重影响运动神经系统，对社会和家庭造成严重的疾病负担和经济负担。目前，我国65岁以上老龄人群中帕金森病发病率高达1.7%1,由于帕金森病的发病机制不清，临床缺乏有效治疗手段。在当前我国快速老龄化背景下，进一步深入开展帕金森病的机制研究，探索帕金森病的治疗靶点，开发行之有效的治疗方案、降低疾病和经济负担显得尤为重要。帕金森病患者的中脑黑质致密部（substantianigraparscompacta,S

3、NPC）多巴胺能神经元丢失，以-突触核蛋白（Otrynuc1.ein,SNCA/-syn)聚集形成的不溶性路易小体(1.ewybody)为典型病理特征。环境因素、遗传因素、老龄化、氧化应激、蛋白质稳态失衡及代谢稳态失衡及其相互作用等均可能参与帕金森病多巴胺能神经元的变性死亡过程。作为能量来源的线粒体，极易因外界毒素(线粒体电子传递链抑制剂、活性氧)或自身功能出现异常(自噬缺陷、转运受损和钙稳态失衡等)，导致多巴胺能神经元出现凋亡、自噬、胀亡等，并最终导致帕金森病的发病。有研究者提出了解家族性帕金森病是发现新疗法的机会，例如，SNCA、富亮氨酸重复序列激酶2(1.eucine-richrepea

4、tkinase2,1.RRK2)、-葡糖脑甘脂醐-g1.Ucocerebrosidase,GBA)、空泡分选蛋白35(vacuo1.arproteinsorting,VPS35)、人臼泛素蛋白连接酶(ParkinRBRE3ubiquitinprotein1.igase,PRKN/Parkin)、PTEN(phosphataseandtensinhomo1.og)诱导激酶1(PTENinducedputativekinase1,PINK1.)和DJ-I基因等可遗传基因突变时可引起单基因关联帕金森病121。大量研究证明帕金森病单基因突变与线粒体功能损伤以及受损线粒体降解有关(表1),但这些基因介导

5、帕金森病致病机制的信号通路，以及稳态和病理生理状态下的神经保护机制仍未十分明了。我们将根据目前的相关研究，综述帕金森病重要致病基因致线粒体功能损伤的生物学机制，为进一步探讨帕金森病致病机制研究以及探索治疗靶点提供理论基础。a1帕!MMriM4也。?!第:HW0)*：VCAmve:W5:MnMSJ51.MK2：mir一、线粒体功能损伤在帕金森病发生中的作用机制线粒体是真核细胞中最常见的细胞器，可通过细胞内的氧化磷酸化产生能量，将三磷酸腺昔转化为ATP1为神经元提供能量。细胞内的线粒体不断发生融合分裂和降解，在机体正常生理功能下，线粒体生命周期处于动态平衡状态。当细胞代谢需求改变时，线粒体将重塑自

6、身网络系统以适应能量需求的变化。当线粒体功能损伤时，细胞内功能异常的线粒体和产生高水平氧自由基的线粒体将过度聚集，释放大量神经毒性物质(如活性氧)，使多巴胺能神经元无法维持其正常的生理功能甚至死亡，最终引发帕金森病3。二、线粒体动力学受损在帕金森病发生中的作用线粒体是高度动态的细胞器，其分裂-融合的动态过程为线粒体动力学。线粒体分裂受动力相关蛋白1(dynamin-re1.atedprotein1,Drp1.)和线粒体裂变蛋白1(mitochondria1.fission1proteinzFIS1.)控制。当线粒体发出分裂信号时，Drp1.从胞质移位到线粒体外膜，与FIS1.相互作用，Drp1

7、.形成螺旋结构环绕线粒体并分裂线粒体4。与线粒体分裂相比，线粒体融合受线粒体融合蛋白1/2(mitochondria1.fusionprotein1/2,Mfn1.2)融合线粒体外膜(outermitochondria1.membrane,OMM)、内膜蛋白(opticatrophy)融合线粒体内膜(innermitochondria1.membrane)的调控5z6o线粒体分裂与细胞凋亡有关，线粒体分裂增多可导致线粒体片段化，膜电位下降，ATP产生减少。线粒体融合通过蛋白质、线粒体呼吸链复合体和线粒体DNA(mitochondria1.DNA,mtDNA)交换实现功能互补，如果融合受损将导致

8、突变率增加和基因组丢失。线粒体融合分裂受损可导致线粒体氧化磷酸化(oxidativephosphory1.ation,OXPHOS)缺陷和活性氧的显著增加7,8使多巴胺能神经元能量摄取不足而死亡。Miro是线粒体外膜RhoGTPase家族的一员，主管线粒体运动的外膜蛋白。线粒体通过Miro1.连接微管蛋白在细胞中运输，通过在有丝分裂早期降解阻止线粒体功能损伤。神经元发生突触活动后，MirO调节线粒体转运，经谷氨酸刺激,Ca2+和ATP定位在突触前末梢和突触后树突棘上，并发生Ca2+交换，提供神经元保护机制9,10,11PINK1.和1.RRK2基因在线粒体动力学中调控线粒体Ca2+摄取的信号通

9、路中起着至关重要的作用，PINK1.和1.RRK2基因突变将引起细胞内线粒体Ca2+水平的增加，并最终导致线粒体肿胀和神经元死亡4o另外，线粒体动力学与自噬密切相关，研究表明抑制线粒体分裂融合将阻碍线粒体自噬过程6。1.线粒体自噬缺陷导致帕金森病的发生：线粒体自噬是将细胞内蛋白和细胞器进行降解的一条重要途径。线粒体自噬可通过减少呼吸活动和降低膜电位来维持线粒体完整性，从而减少活性氧的产生，以保证细胞内线粒体能够正常发挥作用12。该清除过程高度依赖细胞内的泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasomesystem,UPSI13,是选择性清除受损线粒体的唯一途径，可通过调节Parki

10、n的稳定性，调节蛋白酶体活性和线粒体自噬水平等途径影响帕金森病的病理进展14o目前PINK1.和Parkin是研究最广泛的线粒体自噬途径，线粒体自噬过程被阻断将使细胞内异常线粒体或突变蛋白无法清除，造成活性氧、-syn等大量聚集，从而产生神经毒性作用。2.线粒体的钙离子紊乱、内质网溶酶体膜动态失衡导致帕金森病的发生：a-syn寡聚体与ATP合成酶相互作用并使其氧化，止匕外，寡聚体诱导线粒体脂质过氧化影响ATP生成、膜电位塌陷和钙摄取异常，从而导致细胞死亡15。线粒体外膜通过电压依赖性阴离子通道蛋白(vo1.tage-dependentanionchanne1.s,VDAC)对钙离子有很强的通透

11、性，而钙离子跨线粒体内膜的转运则受到线粒体钙单向转运蛋白(mitochondria1.ca1.ciumuniporter,MCU)复杂严格的限制。OMM和内质网(endop1.asmicreticu1.um)建立联系点，称为线粒体相关膜(mitochondria1.associatedmembrane,MAM),富含胆固醇和鞘磷脂，以及与Ca2+运转相关的蛋白。细胞内的Ca2+主要储存在内质网中，正常情况下，当Ca2+通过肌醇1、4、5-三磷酸(inosito1.triphosphate,IP3)受体从内质网中释放出来后，线粒体通过VDAC和MCU与内质网紧密接触，将钙从细胞溶质吸收到基质中，

12、避免线粒体钙离子超载16,17o当线粒体Ca2+超载,将引起线粒体通透性转换孔(mitochondria1.permeabi1.itytransitionpore,mPTP)开放，进而促进细胞色素C、凋亡诱导因子等释放，激活半胱氨酸蛋白酶(caspases)3和9,最终导致细胞凋亡引发帕金森病16,17,18,19o另外，除内质网外，最近认为溶酶体是细胞内Ca2+第二大储存体通过TRPM1.1(transientreceptorpotentia1.muco1.ipin1)释放Ca2+,维持Ca2+平衡，阻止mPTP打开和细胞死亡，同时通过ATP酶复合物合成ATP,满足多巴胺能神经元的动态能量需

13、求20,21o多巴胺能神经元的自主起搏活动使其钙瞬变频繁，因此，黑质多巴胺能神经元内的线粒体钙缓冲体系紊乱将导致神经元的变性死亡22。3,线粒体电子传递链损伤、氧化应激增加导致帕金森病的发生：线粒体通过OXPHOS产生ATPzOXPHOS系统由电子传递链(e1.ectrontransportchain,ETC)和ATP合酶组成，主要为线粒体复合物I(p1.exI1.MCI)V,位于线粒体内膜的跨膜蛋白。细胞内活性氧主要来源于ETC的MCI和IH23,ETC异常不仅导致线粒体生物能功能严重丧失，也可导致氧化应激，增加神经元对兴奋性毒性损伤的易患性，从而导致帕金森病24,25oI-甲基4-苯基-1

14、,2,3,6四氢口比碇(1.-methy1.-4-pheny1.-1.,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)的代谢产物MPP+是一种MCI抑制剂，当MPP+进入细胞后，抑制线粒体呼吸链复合物I酶和还原型辅酶I(nicotinamideadeninedinuc1.eotide)-泛酉昆氧化还原酶，导致线粒体中的电子泄漏和活性氧生成26。MPP+产生的氧化应激作用能够促进脑部-syn的聚集和错误折叠,引发神经毒，由27,28o4.mtDNA缺陷导致帕金森病的发生：mtDNA是一个16569bp的环状双链超螺旋分子，于1963年首次被发现。mtDNA编码37种不同基因，对OX

15、PHOS和线粒体蛋白合成至关重要，其中13个基因编码MC1.V,位于线粒体内膜。研究发现mtDNA不完整性会导致OXPHOS缺陷造成MCI功能障碍进而导致进行性帕金森病29。随着年龄的增长，线粒体基因组损伤将成为多巴胺能神经元神经变性的主要原因30o三、帕金森病致病基因致线粒体功能损伤机制帕金森病是一种多因素疾病，有研究者认为基因易患性也参与帕金森病的病理生理机制31。现有研究结果显示，有十几个基因位点与帕金森病密切相关，这些基因大多数与氧化应激和线粒体功能损伤密切相关，其编码蛋白分子的生化功能异常与家族性帕金森病或散发性帕金森病密切相关。在大多数人群中，帕金森病以散发性为主，约占总病例的90

16、%,其风险关联基因主要为SNCAs1.RRK2和GBA基因；家族性帕金森病约占10%25f根据遗传模式，该病的遗传表现可分为显性或隐性两种，其中SNCA(PARK1.)、UCH1.1.(PARK5)、1.RRK2(PARK8)、CHCHD2、GBA和VPS35(PARK17)基因属于常染色体显性遗传,Parkin(PARK2)、PINK1(PARK6)、DJ-1(PARK7)和ATP13A2(PARK9)基因属于常染色体隐性遗传。另外1.RRK2基因突变是家族性和散发性帕金森病常见的病理机制之一，1.RRK2基因最常见的突变是G2019S（占家族性帕金森病的5%6%,散发性帕金森病的1%2%）321.PINK1和Parkin基因:帕金森病家族基因PINK1.和Parkin介导