最新:新型靶向药物和免疫细胞治疗是否会取代造血干细胞移植.docx

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1、最新:新型靶向药物和免疫细胞治疗是否会取代造血干细胞移植造血干细胞移植(HSCT)是迄今为止最为有效和成熟的人体干细胞治疗技术。自1956年全球首例HSCT以来,已累计实施超过IOO万人次。因其高治愈性,HSCT成为治疗恶性血液肿瘤、难治性非恶性血液病、免疫及遗传性疾病和某些实体瘤的重要手段。2001年,靶向BCR-AB1.基因的酪氨酸激酶抑制剂(TK1.S)药物伊马替尼问世,开启了人类肿瘤分子靶向治疗的新时代,目前已有76个激酶抑制剂药物获批。TKIS卓越的疗效和安全性使之成为慢性髓系白血病;CM1.)患者的一线治疗,接受HSCT的病例显著减少。CM1.不再是数年内致命的疾病,甚至医患关注的

2、中心词,已从白血病转移至慢性。激酶抑制剂在一线治疗的巨大成功,对现今治疗肿瘤的方式产生了重大影响。随着第3代TKIs(如普纳替尼、奥雷巴替尼),及可克服T315I耐药突变的新型药物,如BCR-AB1.变构抑制剂Asciminib的应用zTKIs是否能最终取代HSCT?除BCR-AB1.抑制剂外,F1.T3抑制剂、BC1.-2抑制剂、IDH1/2抑制剂等为代表的新型分子靶向药,有无取代HSCT的潜能?近年血液肿瘤领域兴起的免疫细胞治疗,最为成功的是CD19嵌合抗原受体T名田胞免疫疗;玄chimericantigenreceptorT-ce1.1.immunotherapy,CAR-TX2012年

3、世界首例儿童复发/难治性(R/R)急性B淋巴细胞白血病(B-A1.1.)接受CD19CAR-T治疗,无病生存至今。针对R/RB-A1.1.的CD19CAR-T治疗的临床试验显示,总体治疗反应率(ORR)可达90%以上,完全缓解率(CR)可达80%以上。目前已有多款CD19CAR-T产品获批上市。随着临床研究的深入,针对CD19CAR-T治疗失败患者,陆续开发出CD22CAR-1.双靶点或多靶点CAR-T(Cocktai1.异基因CAR-T等新型CAR-To鉴于CAR-T在B-A1.1.治疗领域的优异表现,免疫细胞治疗能否取代HSCT?数据显示,TKIs治疗背景下的CM1.患者与正常人的生存甚至

4、相似,似乎已可治愈。但对于绝大多数CM1.患者而言,这种治愈仍需持续TKIs治疗。部分患者在规定时间内达到深度分子学缓解(DMR),尝试停止TKIs治疗而不复发,即达到无治疗缓解(TFR九但目前对DMR越深、越久,实现TFR的可能性越大这一说法仍存在争议,而且只有不足10%的CM1.患者能预期达到TFR,即使在TFR状态,体内仍会残留白血病细胞,这种状态更倾向于功能性治愈,而非生物治愈。最具挑战性的是,多数TKIs针对的是BCR-AB1.1.编码蛋白,而非直接阻断基因表达。止匕外,TKIs治疗压力有可能选择出对TKIs不敏感的BCR-AB1.1.低表达克隆。另有研究发现,静止期的CM1.干细胞

5、或前体细胞,即使可转录BCR-AB1.1.,对TKIs也不敏感。因此,不论新型TKIs疗效如何,期望通过TK1.S获得生物治愈尚存在极大难度,而通过免疫监视、清除CM1.干细胞的异基因HSCT(AIIo-HSCT),目前仍然是最有潜能治愈CM1.的手段。2020年版CM1.中国诊断与治疗指南也强调AIIo-HSCT依然是CM1.治疗的重要手段,尤其是TKIs耐药及进展期患者。类同的,其他一些新型分子靶向药物,从现阶段的数据看,仍无法取代A1.1.。-HSCT,但这并未掩盖新型靶向药在血液肿瘤治疗格局中的重要价值,而且在移植前(获得CR或MRD-CR及HSCT机会移植中(整合入预处理方案X移植后

6、(复发的预防及治疗)的各阶段应用,均发挥出靶向药的独特优势,显著提高了HScT疗效。现阶段CD19CAR-T治疗R/RB-A1.1.的高缓解率令人鼓舞,但部分患者的CR持续时间有限,有数据显示有近50%患者在CAR-T治疗1年内复发,提示CAR-T远期疗效不理想,根治率有限,尤其是CAR-T治疗后复发,比较棘手。CAR-T的疗效,主要有赖于靶向肿瘤抗原分子的CAR-T细胞在体内的持久增殖或存在,但治疗毒性、抗原丢失或调变、CAR-T细胞耗竭、肿瘤微环境等,也是CAR-T治疗面临的重要挑战。AIIo-HSCT作为异基因供者来源的过继免疫治疗方式,是对受者恶性造血克隆的全方位的免疫监视和免疫清除,

7、是目前恶性血液肿瘤根治率最高的治疗手段,但一定程度的移植相关死亡(TRM移植并发症,以及对供受者的要求,限制了部分患者接受HSCTo至少对于R/RB-A1.1.患者,CAR-T治疗提供了HSCT以外的疾病再缓解及生存获益的机会。类似的,CAR-T为代表的免疫细胞治疗,在AIIo-HSCT前、后应用,也会产生良好的协同效应。CAR-T桥接A1.1.O-HSCT,可使R/RB-A1.1.患者获得CR或MRD-CR,提高移植疗效;HSCT后复发,CAR-T治疗显示出比供者淋巴细胞输注;D1.I)更优的疗效和安全性,供者源CAR-T贝侑更好的扩增和抗肿瘤活性。不论新型靶向药物,或是免疫细胞治疗,和HSCT都不是彼此互为对手的关系,也不存在谁取代谁的胜负之争。每种治疗方式,有各自独特的优势和限制,也都在不断改进、优化、丰富。期待各种治疗方式的有机组合,强强联合,扬长避短,使更多的血液肿瘤患者受益。

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