原发性肝癌与炎症关系的研究进展.docx

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1、原发性肝癌与炎症关系的探讨进展原发性肝癌与炎症关系的探讨进展原发性肝癌的发生、发展，削减复发、转移的新治疗途径。原发性肝癌(prinaryhepaticcarcinomaPHC)是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一,全世界每年新发及死亡病例约占全部恶性肿瘤的5.4%.最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症亲密相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用原发性肝癌与炎症关系的探讨作一综述。概述Rudo1.phVirchow第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起肯定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后WiemannB证明：通过给患者注射化脓性链

2、球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的探讨成为热点。大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进1254312.本文就。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有探讨认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反及破坏下，细

3、胞基因变更，包括点突变、基因缺失、基因重组。在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及口本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量探讨，部分机制已经阐明。探讨证明：乙型肝炎病毒(HBV)是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组，变更宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因变更，从而转化为肝癌细胞；丙型肝炎病毒(HCv)为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化：酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可干脆损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物干脆造成DN

4、损伤。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性10肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生实力。肝脏的修复机制若被短暂的11激活，肝脏的结构和功能可快速熨原，修货机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持长久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展。目前探讨已证明，在炎症与癌症的关系中，很多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化的-2(CyCI。XygCnaSe-2,COX-2)、核转录因子kappaB(NFiBk肿痛

5、坏死因子(TNF-)、补体系统。.原发性肝癌与Cox-2环氧化酶(cyc1.ooxygenase,Cox)是花生四烯酸转变为前列腺素的限速筋，又称前列腺素内过氧化物合成的，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：C。XT位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织和细胞中表达，维持细胞的正常生理功能：Cox-2主要位于核膜，属于诱导型，静息时不表达，但可以在细胞因子、激素、致癌物质等多种诱导因子的刺激下快速表达，参加多种病理生理过程：Cox-3由Cox-I转变而来，仅在少数组织中表达的发生发展也有亲密的联系。Cox-2的表达与肝癌病理特点亲密联系。Me1.chiorreCerve1.Io1312近

6、年来探讨表明，Cox-2不仅与多种病理生理过程有关，而且与肿瘤通过免疫组织化学方法证明Cox-2在癌旁组织中的表达高于肿痛组织，在高分化性肝癌中的表达高于低分化肝癌，并且肝癌细胞中Cox-2的表达水平随着肿瘤进展而降低，提示Cox-2在早期癌变过程中起作用。多数学者和探讨机构持有相同观点。但也有不同的阿音,TerenceC14教授则认为:原发性肝癌中Cox-2的表达与肿瘤分化程度无显著差别，与肿痛的TMN分期有显著差别。Cox-2与肿痛血管生成亲密相关。血管生成在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用，早期的探讨中认为Cox-2有生血管的特性，但近来的探讨证明，Cox-2可能通过调高VEGF的表达促

7、进肿瘤血管生成，在肿痛侵袭中占重要作用。我们在试验中（结果尚未发表）视察到，原发性肝癌组织中Cox-2与血管内皮生成因子（VEGF）的表达均增高，且二者成正相关。CaoBin15在裸鼠体内证明：干扰素（IFN-2b）通过下调Cox-2及VEGF表达水来诱导肿痛细胞凋亡，抑制肝癌生长，并且认为Cox-2影响VEG的表达水平。肝部分切除是目前治疗原发性肝癌的重要方法之一，但术后复发转移始终困扰着医学界，KondoM期疗效均不志向，复发、转移率高，预后差。唐武兵等1716认为Cox-2在肝癌切除术后复发中可能具有重要要作用。目前局部介入治疗越来越多地应用于肝癌患者，但远采纳免疫组织化学法检测肝动脉化

8、疗栓塞(TACE)前后肝癌组织C0X-2的表达变更，结果显示肝癌TACE后C0X-2表达增加，提示肝癌患者经肝动脉化疗的同时选择特异性C0X-2抑制剂，可能会提高肝癌介入治疗的远期疗效。Cox-2信号通路在原发性肝癌发生、发展过程中具有重要作用，主要作用于肿瘤细胞浸润、增生、凋亡、血管生成等关键环节。Cox-2基因的转录限制是细胞特异性的，多条信号通路共同调整Cox-2的表达。Araki18报导：在原发性肝癌细胞中，Wnt通路和Ras通路的联合下调可导致Cox-2蛋白水平的mRNA的增高。Cox-2的表达也会受到糖皮质激素、部分白介素、抗炎因子的抑制。近期的探讨显示，两种肝炎病毒均可增加Cox

9、-2的表达，乙肝病毒DNA整合到宿主基因组后，病毒蛋白HBx通过相关转录子激活Cox-2启动子，进而调高Cox-2的表达19：丙肝病毒可激活NF-kB,调整Cox-2的表达20.Cox-2抑制剂已经在肿瘤的预防和治疗中发挥重要作用。流行病学调雀显示：结宜肠癌患者服用非密体类抗炎药(YSAID)比不服用该药可降低40-50%的死亡率。但对肝癌的作用暂无准确的数据。JiYeonBackKern21证明，选择性COX-2抑制剂NS-398可抑制肝癌细胞可H7、HepG2的生长，且与剂量和时间相关,该药物通过使细胞分裂停止在G1.期而抑制细胞增生，但并未发觉其可诱导细胞凋亡。Michae1.Andre

10、22已在裸鼠活体中证明,选择性Cox-2抑制剂可抑制原发性肝癌生长。大量探讨成果已提示，阻断Cox-2介导的信号通路可能有效地预防和治疗肝癌，Cox-2可能成为肝癌治疗的新靶点。原发性肝癌与TNF-BharatB.Aggarwa1.教授1984年将肿瘤坏死因子（NF-）作为抗癌细胞因子第一次分别出来，却发觉它能导致及促进癌症发展。NF-本身此一个重要的炎症调整因子，当受到致病因素刺激时，它可以诱导其它炎症调整因子和蛋白的应对炎症反应。探讨已证明，TNF-也可以由肿瘤产生，并且作为内生促进因子，与肿瘤发展过程的多个环节有联系，包括肿瘤细胞形成、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移23.很多肿瘤可以产

11、生TNF-,如B淋巴细胞痛、急性白血病、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、鳞状细胞癌等。体内大多数TNF-作为自分泌生长因子促进肿瘤生长，在部分肿瘤中，它通过诱导其它生长因子表达调整肿瘤生长。1.inW和FukataM分别在动物体内和辐细胞中证明:包拈TNF-和白介素(I1.-6)在内的很多炎症介质可以刺激肿痛生长，促进肿瘤进展24。在原发性肝癌的的探讨中，多数专家认为TNF-是通过核转录因子NF-kB通路在肿病的发生、进展中起作用的。PikarskyE认为TNF-激活肝细胞内细胞核因子-kappaB(NF-kB),不仅能加速细胞变异，导致癌细胞的疯狂生长，还能帮助这种变异细胞逃离最初的肿瘤，转移到身体

12、的其它部位。白莉增加效果。原发性肝癌与NF-kB真核细胞核转录因子TappaB(NF-kB)广泛调控人类一系列基因的表达，尤其是免疫反应、炎症反应、病毒相关的基因及原癌基因。正常细胞发生恶性转化的前提是受到正性生长信号的持续刺激或细胞凋亡受阻。探讨表明NF-kB信号转导途径与肿瘤发生亲密相关，可能的途径有两条26251通过动物试验证明：炎症细胞因子，尤其是TNF-的表达与肝癌转移有显著的正相关，可能对肿瘤转移有肯定的：一是外界致瘤因素活化继而调整细胞周期D1.(CyC1.inD1.)的过表达，可以缩短G1.期，促进细胞进入增殖期，从而促进细胞转化；二是抑制促凋亡因子，从而爱护细胞免于凋亡。探讨

13、证明，NF-kB在诱导细胞转化，促进细胞增生、血管生成、浸润、转移等方面起作用，参加多种肿瘤发生、发展和转归的过程27o.肿痛与炎症关系的探讨显示：多数炎症因子通过激活NF-kB发挥作用，多数抗炎因子则抑制NF-kB活性。同样，大多数癌基因和肿瘤促进因子可激活NF-kB,而化学预防因子可抑制它原发性肝癌与NF-kB的部分机制已阐明29128oOPikarsky等在（Nature1发表文章证明：炎症诱发肝脏NF-kB的表达，在小鼠诞生后至7个月，阻断NF-kB,则无肝炎发生，在肝癌发生过程中，抑制NF-kB,肝癌则不发生，喂食小鼠非小体类抗炎药10天,肝炎程度减弱,NF-kB表达明显减弱，同时认

14、为MkB在肝脏发育过程中能爱护胚胎肝细胞免受TNF-介导的凋亡，已激活的NF-kB参加癌症的启动、发生及发展过程，在炎症与细胞癌变间起桥梁作用。1.iQ30则认为:肝炎病毒感染能刺激NF-kB表达并使其DN结合实力增加，胞内NF-kB异样活化与原发性肝癌的发生发展亲密相关。我们试验证明（结果尚未发表）：NF-kB在肝癌组织中细胞核中呈点灶状阳性表达，而在癌周组织细胞核中少量阳性表达，提示NF-kB可能在激活后进入胞核发挥其转录活性，从而参加肝癌的发生发展；而且发觉人肝癌组织NF-kB的表达与VEGF的表达成正相关，证明了NF-kB参加肝癌的发展可能与血管生成相关，抑制NF-kB活性可能成为肿痛

15、基因治疗的新靶点。郑成军等也证明：NF-kB和VEGF在肝癌中表达呈正相关，VEGF可促进肝癌生长和侵袭转移，而NF-kB在肿瘤生长中有促进VEGF表达上调的作用31,NF-kB与炎症、癌症关系的探讨已成为热点，随着探讨的深化,NF-kB及其通路的蛋臼将成为预防和治疗恶性肿病的新靶点。目前用于治疗肿瘤的NF-kB抑制剂已进入临床试验。原发性肝癌与补体传统上，补体系统是先天性免疫系统的重要部分，也是抗体发挥免疫效应的主要机制之一，它具有杀伤细菌、溶解病毒、介导炎症、调整免疫应答等多种生物学功能。Ostrand-RosenbergS等32在Ce1.1.中发表文章认为,免疫系统是抑制还是促进肿瘤的生长取决于二者之间的平衡。MaciejM认为补体系统可能通过帮助肿瘤细胞逃逸免疫而促进肿瘤生长，肿瘤细胞也可能通过补体系统免受机体攻击33。尽管补体系统在恶性肿瘤中的作用尚未完全明确，但牛分歧杆菌、卡介苗已，为补体及炎症治疗肿瘤供应了胜利的范例。胜利用于临床治疗恶性肿瘤34补体系统与肿瘤关系的探讨，进一步证明了炎症与癌症之间可能存在的亲密联系。目前很多科研工作者探讨将激活补体作为肿瘤抗体免疫治疗的补充，补体相关药物和抗肿瘤疫苗的联