先天性心脏病遗传学研究进展.docx

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1、先天性心脏病遗传学探讨进展先天性心脏病遗传学探讨进展摘要：先天性心脏病病因包括环境和遗传两个主要因素。其中遗传因素主要包括单基因病、多基因病、染色体病和先天性代谢紊乱。现就目前先天性心脏病的遗传因素探讨状况作一综述，使临床医师对先天性心脏病遗传学发病缘由有所了解，关键词：先天性心脏病；遗传；染色体病；基因AbStract：Theetio1.ogyofcongenita1.heartdiseaseinc1.udesenvironmentandheredityfactors.Heredityfactorinc1.udeschromosoma1.disorder,monogenicdisorder,

2、po1.ygenicdiseaseandcongenita1.metabo1.icdisorder.Inthispaper,thecurrentresearchprogressofheredityfactorsforcongenita1.heartdiseasewi1.1.bereviewed.Designedtoenab1.ethec1.inicianabetterunderstandingofthegeneticetio1.ogyofcongenita1.heartdisease.Keywords：congenita1.heartdisease；genetics：chromosoma1.d

3、isoraer；gene先天性心脏病(CHD)为胚胎时心血管发育异样所致的心脏血管形态、结构、功能、代谢的异样。包括环境和遗传两个主要因素。环境因素主要为母体接触的化学环境、宫内感染、母亲妊娠期疾病及服用药物和高温、辐射暴露等因素。遗传因素引起心血管疾病早在1745年就有论述，至20世纪50年头，证明Down综合征、Turner综合征等先天性疾病为染色体数目异样所致，并可通过细胞遗传学方法检查确诊。基因定位对深化探讨CHD遗传因素供应了更有用的工具。遗传因素主要包括染色体病、单基因病、多基因病等。其中90%为多基因遗传，5%为染色体病，3%为单基因突变,1%3%与环境因素有关。1染色体病染色体

4、数目和结构畸变均能引起各类综合征，称为染色体病。人类染色体病中约50种有心血管异样。大部分心脏缺损是非特异性的，个别状况下染色体异样与特定的心脏缺损相关。有染色体病的CHD患者症状常表现为某个遗传综合征的一部分，因为即使染色体有极轻度的畸形也可使很多基因位置异样，而影响到除心脏之外的其他方面的结构异样。1.121-三体综合征乂称先天愚型，是由于第21号染色体比健康人多了1条而引发的先天缺陷。1866年，由1.angdonDown首先报道，亦称唐氏综合征。新生儿发生率为1/800-1/600,占小儿染色体病的70%80%。主要特征表现为严峻智力低下，并有特别的面部和身体畸形。40%50%并先天性

5、心血管畸形，包括房室间隔缺损(AVSD).VSD、法洛四联症(TOF)、左心室发育不良、大动脉转位及主动脉缩窄等。核型：(1)单纯型标准型，47,XX(XY),+21,约占95%；(2)易位型：占4%,增加的1条21号染色体并不独立存在，而是与D组(多为D组14号染色体)或G组的1条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46,其中1条是易位染色体，最常见的是D/G易位，其次为G/G易位：嵌合型，占2.7%,源自合子后早期卵裂时染色体分别异样。1.218-三体综合征1960年由Edwards首先报道，又称Edwards综合征，为第2种常见染色体三体征。80%病例染色体为三体型47XX(XY)+18,

6、10%为嵌合体型46XY(XX)/47XY(XX)+18,其余可见双三体48XXY(XXX),+18或D/E,E/G易位型。主要临床表现为多发畸形，多于诞生数周死亡。新生儿发生率为1：8000-1：3500,男女比为1：41：3o95%病例合并心脏畸形，常见为VSD及PDA,ASD少见，亦可见主动脉或肺动脉二瓣化、主动脉缩窄、TOI右位心、右位主动脉弓等。1.313-三体综合征为常染色体数目异样疾病，由于双亲之一生殖细胞减数分裂时不分别所致。1960年Patau首先描述本病，又称Patau综合征。新生儿发病率约为1/12000,女性明显多于男性，常诞生即死亡，平均寿命2.5d,45%患儿在诞生

7、1个月内死亡，90%在6个月内死亡，活到成年者极少，死因多为心肺并发症。80%病例为游离型13一三体，核型为46,XX(或XY),+13,其余的则为嵌合型或易位型。嵌合型一般症状较轻，易位型通常以13号和M号罗伯逊易位居多，患者有1条t(13q1.4q)易位染色体，核型为46,14,+t(13q1.4q),其结果是多了1条13号长臂。绝大多数异样胎儿均流产死亡，产出患儿不超过5%。若双亲之一为13q1.3q易位携带者，由于只能产生三体或单体的合子，流产率达100%。临床表现困难，累及颅脑、颜面部、颈部、肢体、心脏、腹部、泌尿生殖系统等全身多个部位，90%患儿存有心血管畸形，主要为VSD.PDA

8、、SD等。1.45P综合征1963年1.ejeUne首先报道了3例5P综合征婴儿，因患儿有猫叫样特别哭声，又称为猫叫综合征，是5号染色体短臂缺失所引起的一种较为罕见的染色体病，为较常见的常染色体结构畸变疾病。该综合征大部分为新突变，10%15%源自平衡易位的亲本，发生率为1：50000-1：15000单纯缺失占80%,不平衡易位占10%,环状染色体或嵌合体少见，由亲代染色体重排导致的5P综合征不多见。特征临床表现为猫叫样哭声，伴严峻智力发育落后，内眦赘皮，眼距过宽，外眦下斜（反先天愚型样倾斜），头小，下颌后缩变小，满月脸，冲突性精明面容和通贯手等。50%患儿并CHD,主要为VSD.PDA等。1

9、.5Turner综合征乂名先天性卵巢发育不全或性腺发育不全综合征。1938年由Turner首先报道。健康女性染色体走46,XX,假如染色体核型是45,XO,即缺少一条性染色体X,或46,XXP或46,XXq或其嵌合体，就可诊断为Turner综合征。其表型与核型存在依靠性，常呈女性表型，后发际低，50%有颈蹊；盾形胸，乳头间距增宽；肘外翻和多痣等。30%50%患者有心脏缺陷，以右侧心脏畸形为特征，肺动脉口狭窄、PDA和主动脉口狭窄最常见，还可有肥厚性心肌病、主动脉缩窄、肺动脉分支狭窄和Ebs1.ein崎形。并可见肾脏畸形，指（趾）甲发育不良，第4、5掌骨较短和多痣等O大部分患儿智能正常。常因生长

10、迟缓、青春期无性征发育、原发性闭经等就诊。1.622部分三体综合征常为第22对染色体长臂11位置发生重夏及180o反转所致，而带有2个染色体的着丝点及双卫星区域。患者常出现眼睛虹膜缺损，像猫眼一样，乂称为猫眼综合征。常有向下倾斜的眼睑裂缝、耳前皮肤悬垂物和（或）小洞，常伴心肾异样、肛门闭锁伴疹管等，智力正常或接近正常。约50%合并CHD畸形，最常见为肺静脉异位引流，也可并ASD、TOF.VSD等畸形。1. 722q1.1.缺失综合征近年来，很多学者将22q1.1.缺失作为一种染色体病综合征。1993年，WiISOn以首字母缩写将其命名为CATCH综合征，即心脏畸形、异样面容、胸腺发育不良、腭裂

11、和低钙血症，该征包括腭-心-面综合征（VCFS）、先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合征或DGS）、圆锥动脉干异样面容综合征（CAFS）等，其病因为22q1.1.微缺失。TOF、PDA、永存动脉干、主动脉弓离断、肺动脉瓣狭窄等心脏圆锥干畸形以及VSD是其常见CHD表型。此外，4P综合征（WOIfe综合征）、3P综合征13q.18P综合征等染色体病也常伴有C1.IDe2单基因遗传缺陷单基因遗传缺陷引起的畸形可分为常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、性染色体忠性遗传和性染色体显性遗传。约120种单基因病伴心血管系统畸形发生。单基因变更所致遗传缺陷发生率仅1/2OOOo引起心脏发育异样的单基因突

12、大多发生在对胎儿各系统发育有较大影响的基因上，常表现为某个综合征，而不是单独存在的心脏畸形。2. 1马凡综合征（MarfanSSyndrome）乂名蜘蛛指（趾）综合征，属先天性遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传。探讨认为该病是由原纤维蛋白基因（FBNI）缺陷造成，并已将该缺陷基因定位于15q21.1马凡综合征好发于胶原水平高的组织，病变主要累及中胚叶的骨骼、心脏、肌肉、韧带和结缔组织。骨骼畸形最常见，可伴心、眼、肺和其他系统畸形。约80%患者并先天性心血管畸形。常见主动脉进行性犷张、主动脉瓣关闭不全，由于主动脉中层囊样坏死而引起主动脉炎瘤、夹层动脉瘤及裂开。当夹层动脉瘤裂开时，可导致患者猝

13、死。3. 2Ho1.tOram综合征（HOS）HOS是一种常染色体显性遗传病，表现为先天性上肢骨骼畸形和先天性心脏缺损。1960年，Ho1.t和Oram对一个家庭连续4代出现的9个先天性ASD合并拇指畸形作了具体描述，并因此命名。近年国外学者发觉HOS为单基因突变所致，定位于TBX5基因。TBX5为T.box转录因子家族的一员，突变发生在Tbox57端，CHD表现更为严峻；突变发生在Tbox3端，则上肢畸形更为严峻。HOS患者100%存在先天性心血管崎形，以ASD多见，也可同时有多种简洁畸形并存，还可以是大血管错位、TOF等困难畸形。2.3Noonan综合征即先天性侏儒痴呆综合征，为常染色体显

14、性遗传。探讨表明Noonan综合征与PTPN1.KSOS1.、KRAS、RAFbBRISH0C2和MEK1.基因突变有关，并认为盯PNI1.基因为主要的致病基因。临床表现类似于Turner综合征，男女均可发病，主要特征为心内畸形、身材矮小、面容异样、智力低下和骨骼异样、男性生殖器分化不全或完全缺如，女性可发生性腺发育不良或正常发育，生长激素可正常或部分缺如，常伴不同类型先天性异样。50%并心脏畸形，肺动脉然狭窄最为常见，通常为瓣叶严峻发育不良，表现为瓣叶显著增厚、变形及水肿，一般不出现瓣叶交界的融合，多不适合球囊扩张成形术，手术矫治为宜。除肺动脉瓣狭窄外，还可并肥厚型心肌病或房室管畸形，其心内

15、畸形的机制可能与心肌基质发育异样有关。2.4E1.1.isVan综合征乂称为软骨外胚层发育不良症，为体染色体隐性遗传，由4号染色体上EVC基因突变造成。临床主要表现为指甲发育差，汗腺、皮脂腺缺如，泪腺、唾液腺分泌削减，口唇外翻，颗鼻，牙齿发育延、迟、不规则等。软骨发育不良的表现多为四肢短、远端短小，与近端及躯干不成比例，故又称离心性四肢短缩型侏儒症。病例儿乎均有多指并趾畸形，约50%CHD以ASD、VSD居多,单心房少见。婴幼儿期易死于感染、呼吸及循环衰竭，合并CHD者预后更差，常死于心力衰竭。2. 5A1.agi1.1.e综合征乂称先天性肝内胆管发育不良症，发病率为1：70OOOo诞生3个月内发生轻度黄疸，肝内胆汁淤积为主要特征：常有严峻瘙痒。血胆固醇高达50.8mmo1.1.,1.P上升，1.T正常：前额突出，眼与鼻距离大，下颁小而尖：肺动脉瓣可闻及收缩期杂音；音推前弓裂开，不融合，无方柱侧突，有智力发育迟缓：可有睾丸发育不良。90%97%A1.agi1.1.e综合征患者并心血管畸形，四周肺动脉狭窄最常见，也可有TOF、主动脉缩窄等畸形。3多基因遗传缺陷多基因遗传缺陷是指遗传和环境因素共同作用产生的某些异样，有明显家族性，同时受环境因素的影响。多基因遗传多表现为心血管畸形而不伴其他系统畸形。人类遗传学探讨已证明大量基