促炎性细胞因子IL-18及其与肠疾病关系的研究进展.docx

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1、1995年OkanIUra等从内石素休克的裸就肝细胞中分别并克隆出一种能濡导产生IFN-Y的促炎性细胞因子,并将其命名为IFN-Y诱导因子(interferongammainducingfactor,IGIF)1996年UShio等1节先克隆了人类IGIF的CDNA,进一步探讨发觉IG1.F不仅能诱导产生IFN-,而且正有其他多种生物学功能,遂将这一种新发觉的促炎性细胞因子再新命名为白细胞介第18(inter1.eukin-18.I1.-18)1I1.-18的生物学结构人类I1.-18的前体蛋白含有193个氨基酸，分子量约为24kD1997年GU第2探讨发觉I1.-18前体蛋白中含有一个与I1

2、.TB结构相像的特征住序列。该序列嫌过I1.-IB转化的ICE可切劄成为活性I1.-18,其含有157个氨基酸，分子整为18.3kD.Gu等将这一探讨成果公布于当年的SCIENCE杂志上。2I1.-18的多种生物学功能及其作用机制Jf1.今.深化的系列探讨已且证明I1.-18是一种困第的多功选细胞因子。I1.-18不仅统促迸T细胞和NK细胞产生IFN-丫、I1.-2和GM-CSF当细胞因子，并能增H1.ThI细胞和NK细胞表抗Fae配体.从而介导细胞志作用,而且它如第促进Th1.细胞的发后。过去认为工1.-18不能活化Th2地胞3.但20。1年NakaniShi等4探讨提示I1.-18也可相加

3、Th2细胞因子的产生并促进IgE的合成。另外,I1.-18还可蘸通过湫活API(activatorprotein-1)信号转导和转录活化因子(signa1.transducerandactivatoroftranscription.STAT)、NFAT(nuc1.earfactorofactivatedTce1.1.s等发理其多元化的期胞功统。对不同种类的如胞，I1.-18激活的核因子种关及其活性程度可能有所不同5,More1.等6探讨表明,I1.-18作为一种促炎性细胞因子，本身转语导表达I1.-18受体(I1.-18R)的弱胞产生CXC和CC型化学趋化因子,引起巨鹿细胞、单核细胞、成纤维细

4、胞释放I1.T8。I1.-18的编胞来源有巨域细胞、树突状细胞、星形股质细胞、成肝细胞、表皮角质细胞、肠道和呼吸道的上皮细胞。I1.T8好像对机体的免疫反应具有双向调整作用在不同环境的免疫反应中，I1.-18可以有不同的作用.I1.-18一方面能抑制破猾细胞的形成,降低人类I1.TO的产生.从而参加抗感染(如利什曼原虫、疟疾和病咨感染)、抗肿瘤和抗超敏反应等。另一方面,它又能刺激单核细胞H1.V-I的更制,给0变态反应,与组织炎症性损伤及非肥胖型糖尿病等目所免疫性疾病有关。I1.-18的多种生物学功能是迪过与班舱表面的I1.-18R的作用实现的。己知的I1.-18R有下列3种：(1)I1.-1

5、8R;是曾被标为孤儿受体的I1.TRrP(I1.-1receptorre1.atedprotein)7,为I1.-18的主要结合亚基。2)I1.-18R:又祢协助蛋白样蛋白(accessoryprotein1.ike,heP1.),是不干脆与I1.-18结合的信号链。3)I1.-18BP则是一种能与I1.-18以离亲和力特异性结合而拮抗I1.-18功能的诱惑受体(decoyreceptor).它就像存在于细胞外的可溶性I1.-1,8R(I1.-18与I1.-I8Rq结合后,诱导核转录因子NF-Km的活化，其信号转导途径与I1.-I信号转导途径相像8。I1.-12能读导I1.-18R的表达9,并

6、与I1.T8有协同作用O!-empirenews.page-3I1.-18与肠疾病哭系的来讨迸展TakeUChi等10检驯了不同年龄段健康小鼠的肠、脾、圜腺、者和肝脏中I1.T8的含,结果成年小鼠肠治含高。I1.T8存在于从胎鼠到成年鼠的肠上皮细胞胞浆中,可能在新生儿发育到成熟过程中钻膜免疫发生上起圣妾作用。3.1I1.-18与炎压性肠病的关系炎症住肠病(IBD)包括克罗思病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)二者均为尚肠道受累的慢性炎症住疾病.伴有细胞免疫的异样,CD以Th1.细胞因子增多为主，I1.-18具有笈JHTh1.细胞克隆发展的作用。那么，I1.-18与IBD究亮有啷些联系呢？Monte

7、1.eone等11探讨发觉,CD或UC均有活化的ICE(inter1.eukinconvertingenzyme)亚单位?20的表达，而在非IBD比照组的结肠钻膜中只有ICE前体P45。这符合I1.-18的活化须要活住ICE亚单位的观念。张炳勇等12探讨表明.活动期CD志者肠数朦T1.-18mRNA表坊显著高于活动期UC和比照组.活动期UC与比照组比较差异无显若性。免疫蛆化显示肠黏膜上皮细胞(IEC)和固有层单个核细胞(1.PMC)主要是巨噬细胞和楣突状细胞表达I1.-18,活动期CC患者表达是显著高于活动期UC和比照组，活动期UC与比照组比较差异无显著性，缓解期CD患者I1.-18表达与活动

8、期相比显著下降.UC患者I1.-18表达下降则差异无显著性。该试驶证明,I1.-IB参加了炎症性肠病的发病近程，并与CD活动有关。对不同病期CD琛讨.显示I1.-18及ICESS表达区伴有I1.-18可诱导系列细胞因子IFN-丫、I1.-II3、TNF-a、I1.-8合成增加；而在疾病早期,无I1.-18及ICE增高时.I1.T8诱导系列细胞因子的水平也低13.赛示I1.-18的致病作用。Kanai等14采纲E1.1.SA法测出CD病人血清工1.-18浓度明显离于正常比照组。王组I1.-18诱导CD病人肠拈腰的淋巴班胞明显的性殖反应和上调淋巴现胞I1.-12受体的表达，但正常比照组班胞对It无

9、反应。动物试验每日给野生型小鼠腹腔内注射I1.72和I1.-18.诱发了明显的肠络膜炎症及脂肪肝15。I1.-12和I1.T8可明显增高血中IFN-Y水平，引起NO产生。分别对N。合成诱导(INOS).TNF-a、IFN-Y基因破除小成及缺乏功能性Fas的MR1.1.pr1.pr小鼠的试验.结果提示I1.-18和I1.-12海发肠钻镇炎症依靠于IFN-.造成脂肪肝则依健于IFN-Y和NO。CoruhB等对I1.-18基因Ii除(I1.-18KO)及比照小岚予以3%51.右旋减酸的dextransu1.phatesodium,DSS).结果】1.-18KO娟死亡率为50%,而比照组为0。组织学显

10、示I1.T8Ko组肠道炎症及溃疡比比照组严嚷(P0.05),提示I1.-18对息性肠道粘膜炎症反应可徒建有爱护作用。SiegmUnd等16用至组工1.-18BP、I1.-18抗体治疗DSS或TNPS(2,4,6-trinitrobenzenesu1.fonicacid)小鼠结肠炎,结果能抑制体束减轻、结肠短缩及局部炎症反应.并削减多种促炎的胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酹ERNA的上调。认为I1.-18抗体、rI1.-18BP可墟成为炎症性肠病的治疗措施之一。Wiercinska-Drapa1.o17近期探讨表明,虽然UC忍者数胺中I1.78的平均含整与健康比照组差异无显著性,重度UC患者黏膜

11、中I1.-18的平均含与轻度出者亦差5?无显著性。然而，至度UC患者血浆中I1.-18的平均浓度却显著高于轻度患者以及健康比照组曲浆中I1.T8的平均浓度。笔者认为.血浆I1.-18水平可以被考虑作为一种代用标记帮助评价UC的活动程度。I!empirenews.page)3.2I1.T8与结肠癌的关系因I1.-18斯诱导ThI细胞分化,加强细胞介导的细胞百作用及促进炎症反应，提示其可能具有抗肿瘤免疫作用。很多以局部Th1.反应为主的肿籀较后较好,可旎与ThI细胞因子IFN-Y的作用有关。I1.-18法与产生的IFN-Y，可加强MHC表达及抗原呈递,而促进对肿瘤郅胞的免疫识别.剌激NK细胞、T细

12、胞及巨噬细胞的细胞毒性（I正指人结肠I1.-18的合成壬要在钻段上皮细胞。Pages等18磔讨发觉：结肠腺您组织I1.-18合成助狂或消逝,有5（B结肠选组织（7/14）不表达IFN-Y或FaS-1.与远电转移及预后差相关。这些结果提示,结肠I1.-18可能通讨增加IFN-Y的产生及免疫细胞FaS-1.依亮的细胞去作用，在结肠癌的桧态与免疫监初中起作用。张体等19采纳WeStern印迹法冽定I1.-18也理后大肠盅母胞的FaS1.表达水平。结果测定的6株场胞全部表达,加I1.-18必理SW620曲朋后,该表达36Oh上调至比照组的2.99倍，达高及72h起先回落至初始水平。表明这种上调作用具有

13、羯定的时效特点。TaSaki号20报j三,转入I1.-IB基因的兔结肠龙细肥C010n26T1.-18）不能在免项力正常的小降形成皮下肿瘤.而且接种后这种小鼠对野生型癌细胞有反抗力.免疫组化显示。1】2）下一页o1.on26/I1.T8肿瘤的血管明显削减。I1.-18可镶靠促进NK细胞的活化,产生I1.-2及继发的削减I1.-IO而增加肿瘤免疫原性。韩明勇等21应用1.iPoreCtamine2000介导法将人I1.-18基因转染人大肠题班胞SW48O细胞，并箫造出阳性克暧。细胞生长曲显示，SW480I1.-18细胞在相同时间内增长的肯定效削减.达到平台时间延迟.表明I1.T8基因转染能降低S

14、N480细胞的生长增殂速率。细胞粘的试验结果显示，SW48OI1.-18组的钻附率在各个时间段均闲显上升.表闲I1.-18基因转染麋蜉提高SW480细胞之间的数阳性。该探讨提示I1.-U基因转染转变更大肠疼细胞的生物学行为，但其准确机制尚需进一步探讨。3.3I1.-18与肠道寄生虫关的关系目前全城大约有10亿人受鞭虫（trichuristrichiura）娥染。对自然发生于小鼠的与此相对应的TriChUriSmur1.s感染的探讨揭示了对这种寄生虫的易政性和反抗力的部分免疫谡整机制22.在ThI介导的慢性肠道线虫感染的结肠粘腺有I1.-28mRNA及其函白的表达。I1.-18KO小屎对IS性肠

15、道线虫感染有很强的反抗力，并产生很强的抗原特异性Th2反应。对有自然反抗力的小鼠蜴予重组I1.-18,抑制抗原特异性的I1.-13和I1.-4分泌，并发生慢性炎症,而IFN-Y的水平并未受影响,显示在慢性trichur1.,smu：Is感染I1.-18并不诱导IFN-Y的产生，而是干地作为Th2细胞因子如I1.-13和（或）I1.T的负周整I）这首次显示了I1.-18在慢性肠道线虫感染中的重要致病作用。4结语I1.-18的探讨进展很快.从发觉至今对它的分子结构、基因表达及生物学作用的来讨已有很多报道。I1.-18是以促i2h1.反应为主的细胞因子,在抗晚染、免瘦调笛及抗肿病上有很大的潜在价值。它在肠疾病中作用的探讨尚不充分。在以Th1.反应为主的疾病中，降低I1.-18活性可能是合理的治疗策略，然而其平安性尚需探讨。I1.-I8的抗肿瘤作用可能为肿瘤的生物学治疗供应新的途径。