2024转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病要点（全文）.docx

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1、2024转甲状腺索蛋白淀粉样变性多发性神经病要点(全文)摘要转甲状腺素浅白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)是一种罕见的进行性致死性常染色体显性遗传病，由异常折段的转甲状腺素蛋白(TTR)形成的淀粉样物庾在周围神经及心脏、眼、肾脏等器官细胞外沉积引起。主要表现为多发周的神经病及自主神经功能障碍，常伴有心肌损害，不同基因突变型之间临床表现异质性大。活组织检杳及基因检测是诊断该疾病的“金标准”。其主要的治疗手段包括TTR稳定剂、RNA靶向沉默药物及肝脏移植。转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(transthyretinamy1.oidpo1.yneuropathy,ATTR-PN)也称为转

2、甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样变性多发性神经病(transthyretinfami1.ia1.amy1.oidpo1.yneuropathy),是一种罕见的常染色体显性遗传病，由编码转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)的TTR基因突变所致。TTR异常聚集形成的淀粉样纤维在周困神经沉积是该病主要的病理表现，淀粉样纤维刚果红染色阳性，在偏振光显微镜下呈绿色双折光，皮肤、脂肪、心脏、脑膜、视网膜、玻璃体等组织中也可有淀粉样沉积。其主要临床表现为进行性轴索性周围神经病，包括感觉运动神经痛及自主神经病，并可伴花心脏、肾脏、中枢神经系统、眼等多个器官受累1,2,3o该病临床表现及外显率异质性

3、大，受基因突变型、发病年龄、性别、人种等众多因素影响,基因检测是诊断ATTR-PN的重要手段4。一、流行病学ATTR-PN在全球分布不均衡，葡萄牙、瑞典、日本等国家被认为是该病的经典流行区，上述区域的患病率约为O1.%1.%5o近年来，该病在中国、欧洲部分国家、美国、印度等地区也多有报道，东亚地区患者约占总患病人数的37%,其中口本及中国患者数量最多6。随着临床医师对该病认知的提升以及基因检测的广泛应用，该病的发病率可能会提薪，尤其是在非疾病流行区1。二、发病机制目前已经发现超过140种致病性的TTR基因突变。TTR基因突变导致TTR四聚体解离成单体，错误折段的单体聚集成为无定形的寡聚体物质,

4、随后形成成熟的淀粉样纤维在周围神经及多种器官的细胞外沉积。不论在ATTR-PN流行地区还是全世界散在分布的家系中，TTR第30位颈氨酸被甲硫氨酸取代的基因突变TTRc.148GA(p.Va130Met),Va1.30Met均是最常见的热点突变，也是目前研究最多的突变类型，约占总患病人数的47.6%o在Va1.30Met突变体中，淀粉样纤维最初可能沉积于背根神经节及自主神经节，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性病(hereditaryamy1.oidogenictransthyretin,ATTRv)临床和临床前患者的磁共振神经成像证实更近端的神经节段受累；同时来自腓肠神经和皮肤活蛆织检查（活检）的

5、数据表明，在疾病的临床前阶段，可发现逆行性坏死引起的轴突缺失，但相对于更晚期的ATTRV,没方或只有少量淀粉样纤维沉积。由于背根神经节和神经根处血-神经屏障薄弱，淀粉样纤维进入神经内膜中，并依靠神经内液的蛋白梯度向周围神经扩散7,8。在疾病晚期，腓肠神经的活检结果显示更多阳性的淀粉样纤维沉积和更为明显的轴突损失，同时可以看到髓鞘异常，包括朗飞结间隙扩大、结旁惆鞘皱缩以及节段性脱微鞘。重要的是，储磷脂的改变通常与TTR沉积密切相关，这表明淀粉样纤维和纤维前物质对神经存在直接损告70ATTRV神经退行性变的机制在很大程度上仍然未知C现有以卜假说：（1）直接力学假说：由于人们关注到慢鞘扭曲、节段性脱

6、惭鞘和抽突变性而提出了TTR聚集对神经纤维的直接力学作用的假说。上述改变通常出现在早发患者中，此时长而粗的淀粉样纤维融入并变成基底膜和细胞质膜的一部分，导致施万细胞萎缩。（2）细胞毒性假说：一项体外研究结果表明，TTR聚集具有毒性作用，能够诱导神经元炎症和氧化应激，最终导致神经元死亡。其中无定形寡聚体和成熟的淀粉样纤维占主导，可能是晚发型ATTRV患者退行性变的主要病理机制。并且TTR聚集体可改变轴突-施万细胞相互交流（尤其是营养因子），导致神经元功能障碍并最终细胞死亡。（3）其他：血管周用淀粉样纤维引起的神经缺血，TTR聚集物的低效切割以及施万细胞和股质细胞的功能障碍。Va1.30Met可伴

7、有中枢神经系统受累，在中枢神经系统中，脉络膜从是淀粉样纤维的主要来源。病理层面上，ATTRV-软脑膜淀粉样变(1.eptomeningea1.amy1.oidosis,ATTRv-1.A)以脑淀粉样血管病和脑膜淀粉样变为特征。淀粉样蛋白沉积可见于中、小皮质动脉，小动脉和静脉的中膜和外膜以及蛛网膜下腔和软脑膜的静脉9。一项脑组织尸检为基础的回顾性分析结果提示，淀粉样纤维沉积首先出现在软脑膜及蛛网膜下腔脑膜血管中，随病程逐渐扩展至软脑膜下皮质区域,并在皮质穿支血管中更常见，最终累及室管膜下区域和靠近室管膜的基底神经节血管。短暂局灶性神经发作是Va1.30Met突变型报道最多的中枢神经系统症状，表现

8、为短暂、自限、刻板的局灶性皮质功能障碍，其病理生理机制可能是皮质周困的淀粉样沉积直接或间接引起皮质扩散性抑制，即相邻皮质神经元连续去极化，并导致短暂性功能丧失，但该结论仍需进一步验证10,11-三、临床表现ATTR-PN为常染色体显性遗传疾病，其外显.率受性别影响，男性外显率高，占70.8%,而女性无症状携带者占58.5%,我国报道的性别比例与之相近12,130ATTR-PN患者的发病年龄跨度大，1982岁均可发病，平均发病年龄为56.6岁，我国患者的平均发病年龄为41.8岁，早于世界平均年龄12,13,14以起病年龄50岁为界，将50岁前起病定义为早发型，多伴有明显自主神经功能障碍，而5。岁

9、后起病定义为晚发型，多伴有心肌病。我国的患病人群中早发型与晚发型比例尚无一致定论7,13,15。由于淀粉样物质可以在全身多个器官沉积，患者可出现神经系统、心脏、眼、肾脏等多系统受累的临床表现，不同患者各系统的损害程度存在巨大差异。（一）周阳神经病自主神经病：约90%的ATTR-PN患者出现自主神经痛。早发型患者的自主神经受累更加突出C其特征为直立性低血压（头晕、运动不耐受和非特异性疲劳）、目肠道（目轻擦、反复呕吐、腹泻或腹泻-便秘交替和便失禁）和泌尿生殖系统（尿潴留、夜尿、尿排空不全、尿频、勃起功能障碍）症状。自主神经症状可能致残，心律失常和猝死的发病率高，随之的营养不口和体重减轻是预后不良的

10、危险因素。心脏传导阻滞频繁出现时需要植入起搏器9,16o感觉运动神经病：约80%的ATTR-PN患者出现慢性长度依赖性感觉运动神经病。多数患者的感觉运动神经痛为对称性，下肢早于上肢，感觉症状早于运动症状。起病于四肢远端，浅感觉鼠退、感觉异常或感觉过敏逐渐向近端发展，而后出现深感觉障碍，表现为感觉性共济失调，最后出现四肢远端为主的肌肉无力和萎缩，逐渐丧失行走能力。约33%的患者以腕管综合征起病，常累及双侧。个别患者可以伴随三叉神经、位听神经和后组脑神经损告16。Va1.30Met以多发性神经病为主要临床表现，40.6%的患者首发症状为自主神经症状1,4,17o早发型Va1.30Met患者表现为从

11、足部开始并向近端延伸的下肢感觉异常(如触觉异常和闪电样势痛)、痛温觉障碍以及足底溃疡，最常见的自主神经症状为勃起功能障碍和早饱；晚发型Va1.30Met患者主要的神经症状为起始干足部、四肢远端或腕管综合征样的感觉或感觉运动症状，疾病早期出现肌肉萎缩、肌力下降、步态异常，多伴勃起功能障碍和腹泻/便秘等自主神经功能障碍。TTR第77位丝氨酸被酪氨酸取代的基因突变TTRc.290CA(p.Ser97Tyr),Ser77Tyr是另一常见的TTR基因突变，是法国地区最多见的突变，在中国人群及多个犹太族家系中也有报道6,18,19。在一项纳入542例ATTR-PN患者的回顾性研究中，携带该突变的患者占比约

12、10%6o通常在5060岁起病，首发症状多为腕管综合征样感觉症状，随后累及双足18,20O最常见的自主神经症状为勃起功能障碍，可早于周围神经感觉症状，旦通常伴有心肌病18。体检中肢体远谓无力及跟腱反射减弱常见。约1/3患者可有远端痛觉、振动觉等感觉减退。TTR第97位丙叁酸被丝氨酸取代的基因突变TTRc.349GT(p.A1.a1.1.7Ser),1.a97Ser约占ATTR-PN的6.5%,是中国台湾地区最常见的TTR基因突变类型，在中国华北地区也有报道6,15,21O该突变所致ATTR-PN起病时间相对较晚，平均起病年龄约为62岁，进展更快，伴有体重下降，双手、大腿、肩带肌肉萎缩或吞咽困难

13、，男性发病率及病死率均高于女性21,22。近半数患者首发症状为腕管综合征样双侧匕肢感觉异常；而类神经根受累的不对称感觉症状及对称性的感觉-运动症状的起病模式也较常见。70%的患者可伴有自主神经症状，晚期可出现直立性低血压甚至晕厥22,230该突变型心肌损伤较常见，虽然首发症状极少为心脏症状，但约1/3的患者在明确诊断时就已出现危及生命的心律失常或心力哀竭，伴有明显的心脏淀粉样纤维沉积和超声心动图异常。严重的心功能障碍可能是/Ua97Ser突变型患者病情进展迅速的原因之一23,24oTTR第64位苯丙氨酸被亮叁酸取代的基因突变TTRc.250TC(p.Phe841.eu),Phc641.eu是位

14、于第4位的ATTR-PN基因突变型,r4.4%,仅次于Va1.30MehSer77TyrA1.a97Ser,在意大利南部地区最常见。该突变型通常在70岁左右发痛6,25,首发症状包括四肢远端感觉异常、腕管综合征、步态及平衡异常，并随着病情进展逐渐出现符合进行性感觉-运动抽索性神经病的运动症状,常伴方自主神经症状，超半数患者表现为胃肠道功能障碍，其中不明原因的体重减轻最常见，也有腹泻、腹胀、交替腹泻/便秘、早饱和便秘等症状的报道26,27,28o（二）中枢神经系统损害ATTRv-1.A最常与非va1.30met突变（1.CUI2Pro、A1.a25Thr、G1.y53G1.u、Tyr1.1.4C

15、ys.Asp1.8G1.y或Tyr69His）相关。可以出现缺血性脑卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑脊膜肥厚、脑积水等。症状包括头痛、听力下降、视力下降、认知下降、共济失调、痉挛、短暂局灶性神经发作（淀粉样发作）和瘢痫发作。（三）其他系统损害1 .心脏损害：转甲状腺素蛋臼淀粉样变心肌病（transthyretinamy1.oidcardiomyopathy,ATTR-CM）是限制型心肌病和射血分数保留的心力衰阚的主要病因，临床表现主要是活动后气短和右心衰竭（颈静脉充盈、腹水和外周性水肿几患者还可出现心律失常，包括心房颤动和传导阻滞。ATTR-CM患者传导阻滞的发生率为73.6%,心房谶动的发生

16、率为52%,体位性低血压的发生率为。由于心输出盘减低和心律失常，还可引起晕厥和心源性猝死。尸检结果显示ATTR-CM患者中有14.5%存在心脏血栓，8%发生致死性栓塞事件29。TTR第122位缴氨酸被异亮氨酸取代的基因突变TTRc.424GA（p.Va1.1.4211e）,Va1.1.22I14是ATTR-CM最常见的突变类型,高达4%的非自美洲人可携带该突变，患者的起病年龄较晚，多在6070岁起病，表现为无神经系统受累的重度限制性心肌病，预后不良，5年生存率仅为21.7%4,30,31。但项纳入92例患者的回顾性研究发现，超过半数(53%)的Va1.1.22I1.c患者伴有多发性神经病，且神经传导检杳异常率高于大神经纤维受损症状发生率，提示此类患者可伴有症状前多神经病。