2024治疗性HPV疫苗研究开发策略专家共识（全文）.docx

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1、2024治疗性HPV疫苗研究开发策略专家共识（全文）摘要人乳头痛病毒（HPV）是双链DNA病毒，几乎所有宫颈箱均由高危HPV感染引起。近年来，已方却过400多种不同亚型的HPV被鉴定出来，大多数HPV感染无症状，可以自行消退。免疫功能正常的女性，从感染高危HPV开始，通常需要1520年才能发展为宫颈癌；但是免疫功能低下的女性，如未经治疗的HIV感染女性，宫颈癌可能发展得更快（大约510年）。2006年，预防性HPV疫苗上市，但对已感染HPV或癌前病变患者无治疗效果。治疗性HPV疫苗的开发为预防和治疗宫颈癌的方法提供重要的补充。H前，治疗性HPV疫苗正处于旱期临床研究阶段，与现有琼防新感染的预防

2、性HPV疫苗不同，治疗性疫苗将被设计用于清除或治疗现有的HPV感染及其相关的癌前病变和侵袭性宫颈癌。因此，制定合理的开发策略，不仅可以让治疗性HPV疫苗产品开发企业少走弯路，提高转化效率，而且可以使HPV感染及相关病变甚至癌变患者及早受益。本文重点阐述了治疗性HPV疫苗临床开发方向、研究人群、特性和接种规划，旨在加快和推进其研发，为开发治疗性HPV疫苗产品及国家制定相关政策提供借鉴和参考。【关健词】人乳头痛病毒；治疗性HPV疫苗；开发策略一、背景人乳头瘤病毒(humanpapi1.1.omavirus,HPV)是双链DNA病毒，目前已经鉴定出400多种不同亚型HPVo其中20余种与人类皮肤黏膜

3、的病变相关。根据可导致疾病的良恶性特点，分为低危型HPV和高危型HPV两大类。常见低危HPV类型包括HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81等，其中HPV6和11亚型与90%的皮肤疣、生殖器疣等相关“1。2021年世界卫生组织(WHo)提出14种高危型HPV,主要包括HPVI6、18、31、33、45、52、58、35、39、51、56、59、66和68,其中以HPV16和18发生宫颈癌及癌前病变风险更高2。大多数HPV感染是无症状的，可以自行消退，约40%到70%的HPV感染在一年内可以自行清除3,年轻女性在感染25年内HPV清除率可高达70%100%4,高危HP

4、V感染较低危HPV感染患者持续感染的可能性高，持续感染进展为宫颈上皮内痛变(cervica1.intraepithe1.ia1.neop1.asia,CIN)2级或3级的概率为8%28%,如没有及时干预，其中3%5%会发展为浸涧性它颈癌。在免疫功能正常女性中，从HPV感染到宫颈癌的发生，通常需要1520年，但对于免疫功能低卜.人群，如未经治疗的人类免疫缺陷病毒(H1.V)感染女性(women1.ivingwithHIV,W1.HIV),发展为宫颈粕的速度可能更快(在510年内)6。HIV感染会增加HPV感染风险，使后颈癌的发生风险增加6倍，清除HPV所播时间更长，复发机会也更高7-8。HPV除

5、了引起宫颈癌外，还可引起肛门疮、阴茎癌、阴道癌、外阴癌和口咽癌等。2020年，男性和女性中非宫颈HPV相关的肛门生殖器癌症总数估计为150087例。其中，30.1%为外阴癌，24.0%为阴茎癌，33.9%为肛门癌，12.0%为阴道癌。另外估计方98,400例HPV相关癌症发生在口咽部9-10。2006年预防性HPV疫苗问世，其通过诱导针对主要病毒衣壳蛋白1.1.的特异性中和抗体以预防HPV感染。截至2024年5月，共有138个国家将预防性HPV疫苗纳入其国家免疫规划11。H管如此，据估计至今全球只有15%的年轻女孩接种预防性HPV疫苗11。另外，预防性HPV疫苗对已感染HPV或已发生的癌前病变

6、并无治疗效果。因此急需研发针对HPV感染和癌前病变的治疗性HPV疫苗。治疗性HPV疫苗通过抗原呈递细胞激活特异性细胞免疫12,打破慢性感染者体内的免疫耐受，重建或增强患者的免疫应答机制，消除病原体和癌变细胞，阻断癌细胞的扩散与转移C与预防性HPV疫苗不同，治疗性HPV疫苗旨在诱导特异性细胞免疫而非体液免疫（中和抗体）。治疗性HPV疫苗可以根据递送抗原形式分为多肽疫苗、蛋白疫苗、细菌栽体疫苗、病毒载体疫苗、细胞疫苗以及核酸疫苗（包括DNA和RNA液苗）。2024年WHo制定了治疗性HPV疫苗的优选产品特性13,该文件旨在加快和推进治疗性HPV疫苗的研发，为治疗性HPV疫苗的产品特征提供指导意见。

7、该文件提出了治疗性疫苗的两种优选产品的特性（preferredproductcharacteristics,PPCs）,即分别用于清除HPV感染及逆转癌前病变。虽然治疗性HPV疫苗目前处于临床研究阶段，些候选疫苗如VGX-3100等已取得一定进展，WHO提出治疗性HPV疫苗可作为针对HPV感染及癌前病变的治疗手段，为全球消除宫颈癌策略提供创新思路。二、治疗性HPV疫苗的临床开发方向1 .针对HPV感染和低级别病变（C1.NI）适应证的候选疫苗：针对HPV感染和CIN1.的治疗性候选疫苗可以用于消除特异性高危型HPV亚型感染和预防HPV相关的宫颈癌前病变（CIN2/3）,甚至癌变C实验设计主要临

8、床终点包括：HPV清除或CIN1.消退率：即需要两次及以上HPV检测阴性，或者CINI消除来证实HPV感染或者CIN1.是否消除。评估疾病进展率：即组织病理学阴性或CIN1.进展为CIN2/3的比率。同时应尽可能收集次要临床终点结果，包括再感染或CIN1.第发率、非疫苗HPV亚型感染的清除率，以及非宫颈部位（如口咽、肛门、外阴、阴道等）HPV感染的清除率对于临床试验终点评估的各项内容需具有明确的定义C清除HPV感染可定义为接种治疗性HPV疫苗后高危型HPV型别（目前多为HPV16/18）阳性在最后一剂接种后1、3、6个月检测与基线时比较同一型别的HPV是否转阴，以及其后持续阴性的时间。低级别痛

9、变消除定义为C1.N1.患者在最后一次疫苗接种后第1、3、6个月组织病理检查确认CINI是否消除，同时检测HPV感染是否转阴。评估治疗性HPV疫苗预防CIN2/3作用定义为HPV感染者和CIN1.患者最后一次疫苗接种后6个月、12个月，有条件的地区后续每6个月可随访至5年，随访中进行细胞学检查和HPV检测，对异常者进行阴道镜检查和组织病理学检查，作为确认是否进展至高级别病变的方法。在研究中每项评估内容的具体观察时间可以根据疫苗疗效以及疾病进展冏期来确定。临床试验需入组合适的样本量以及设置合适的对照组C与预防性HPV疫苗相比，用于评估以清除HPV感染为临床终点的治疗性HPV疫苗，因入组的受试者均

10、为已感染HPV者，故按照样本量估计，可以采用更少人组者数量和更短的观察时间。由于多数HPV感染会自发清除，因此设置合适的对照组对于评估治疗性HPV疫苗的有效性至关重要。因目前并未推荐治疗尚无病变的单纯HPV感染，对照组可以选择平行安慰剂对照。HPV感染者包括持续性感染者和一过性感染者，如果受试者仅包括基线时HPV持续感染者(通常为6个月以上同一HPV型别持续感染)，其随访观察可以只观察疫苗同一型别的HPV清除率，这样容易H发清除的HPV感染者会排除在外，延长入组受试者的筛杳时间，但是清除持续HPV感染的效果会得到充分评价。2 .针对高级别病变(CIN2/3)适应证的候选疫苗：针对CIN2/3的

11、治疗性HPV疫苗的临床试炊需要确保其伦理学和研究方法的合理性。重要考虑因索包括随访时间，对照组是安慰剂还是替代治疗，以及主要和次要临床终点。WHo指南推荐对CIN2/3采取即箭即治策略，目前临床治疗多采用环形电切术(1.EEP)和冷刀锥切术(CKC)等方式C临床试验可以用目前CIN2/3的标准治疗方法作为治疗性HPV疫苗的对照组，但是与标准治疗进行比较的疫苗临床试验需要较大的研究规模。在既往HPV疫苗的临床研究中，设置了安慰剂对照组或并未设置对照14。上述试验中一些与HPV16/18型相关的CIN2/3女性接受了不同试验设计方案的治疗性HPV疫苗后，组织病理学可以消退至C1.N1,或无细胞学异

12、常14。同时还可以评估CIN2/3患者经疫苗治疗后HPV感染的清除情况并以HPV是否清除作为次要观察终点。迄今为止，有儿个候选疫苗将HPV感染消除与癌前病变的消退同时作为主要终点的一部分，另外也有将病毒清除率作为次要终点14。其他次要终点包括评估疫苗对其他致癌HPV亚型相关的宫颈癌前病变的交叉保护,清除非疫苗HPV亚型感染或低级别宫颈上皮内病变，预防宫颈病变复发和再感染，以及清除多个解剖部位的HPv感染。虽然治疗性HPV疫苗最初获批可能是作为一种独立治疗方法上市，但未来也可能作为现有治疗方法的辅助治疗，或与较新的免疫检查点抑制剂或基因工程T细胞治疗联合使用，以提高整体治疗效果和降低疾病复发率1

13、5-16。现有治疗方式对W1.HIV人群疗效较低且复发率较高，因此联合治疗方式可能特别有治疗潜力。研究表明如果CIN2不接受治疗，会有18%继续进展17;未经治疗的CIN3患者30年内有31%的进展为浸润癌，而接受常规治疗的妇女30年内宫颈或阴道穹隆患癌的风险仅为07%18因此在实脸设计中，为确保受试者的利益，建议观察期在6个月或者研究者根据具体实验目的明确观察时间，如果病变无变化或有进展则应尽快转入常规治疗。如果候选疫苗的主要观察终点是清除感染，建议把评估这些疫苗对官颈癌前病变的疗效作为次要指标，这样有助于了解是否可以扩大其使用范用，以增加上市后潜在的公共卫生价值。3 .治疗性HPV疫苗临床

14、适应证及给药方式等开发策略：治疗性HPV疫苗具有广泛的应用范国，从消除HPV感染到治疗高级别病变再到治疗癌症，可在成功完成一个明确的适应证临床研究获得上市许可后，再进行其他适应证的研究和评价,例如主要适应证为清除HPV感染的疫苗后续可扩展到癌前病变，再扩展到其他解剖部位（外阴、阴道、肛周,甚至口腔等）；或者获批疫苗通过交义保护扩展到非疫苗HPV亚型的相关疾病；也可通过与预防性HPV疫苗共同给药和不同给药方案，对后颈高级别病变和癌症共同发挥预防和治疗作用等。为了达到治疗效果，常规治疗性HPV疫苗可以考虑给药三次14,也可以选择更多次剂量方案，也可以在获得匕市后进一步评估不同接种次数的效果。另外，

15、还应研究治疗性HPV暖苗的接种是否能使未来宫颈癌前病变或浸润性癌发病率降低。同时应考虑在临床试验中纳入将从治疗性HPV疫苗中获得最大潜在收益的最适宜人群，特别是低收入和中等收入的个体。临床试验应包括充分规划在疫苗获得批准和许可后试验人群的实施优先级，保证大多数人群的利益。三、治疗性HPV疫苗的接种规划目前全球预防性HPV疫苗的接种率很低，合适的疫苗接种规划可大规模减少全球癌症发病人数。如何应用治疗性HPV疫苗以最优地实现社会经济价值的目标，将由儿个关键因素决定，包括首要接种目标人群和疫苗特性等。1.推荐接种目标人群策略：在确定治疗性HPV疫苗最合适的接种目标人群时需要考虑各方面的因素，比如将从

16、疫苗接种中获得最大直接益处的人群、HPV感染的流行病学、通过规划接种覆盖人群的能力和成本效益以及公平性。治疗性HPV疫苗接种目标女性的年龄也很重要，可以根据疫苗适应证和使用情况来确定。例如，对于没有预防性HPV疫苗接种的人群，如出现癌前病变的年轻女性,可以将逆转病变和清除持续性HPV感染作为目标。目标人群的选择还需要考虑现有的基础设施，是否能满足特定群体对治疗性HPV疫苗的接种条件，以及预防性HPV疫苗接种和宫颈瘠筛查的浸盖率。另外，接种疫苗对其他HPV相关癌症的预防或者治疗效果也有助于扩大治疗性HPV疫苗的价值。2.根据治疗性HPV疫苗特性选择接种的目标人群：疫苗的特性决定r疫苗应用人群。理想的治疗性HPV疫苗在清除高危HPV感染，消除癌前病变以及防止癌前病变进展方面应具方很好的疗效和安全性，且其价格可以被低收入人群接受。治疗性HPV疫苗应具有简单的接种程序，减少接