2024儿童吉兰-巴雷综合征谱系疾病与抗糖脂抗体相关性研究进展要点（全文）.docx

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1、2024儿童吉兰-巴雷综合征谱系疾病与抗糖脂抗体相关性研究进展要点(全文)摘要吉兰-巴雷综合征(Gui1.1.ain-Barr。syndrome,GBS)是类免疫介导的急性炎症性周围神经病，随着对其表型认识的深入，逐渐形成了包含经典GBS和变异型GBS的谱系疾病。国内外多项研究发现，包括抗神经节普脂抗体和抗Su1.fatide抗体在内的抗周围神经膜表面糖脂抗体与GBS谱系疾病密切相关。抗糖脂抗体作为周阳神经抗体的部分，在GBS谱系疾病的诊断、临床分型、病情评估以及预后评估中发挥着越来越大的作用。该文对儿童GBS谱系疾病与抗糖脂抗体相关性的研究进展进行综述,以期为临床提供参考。吉兰-巴市综合征(

2、Gui1.1.ain-Barrcsyndrome,GBS)是一种由免疫紊乱导致的急性炎症性周国神经病，是造成儿童迟缓性麻痹的主要病因之一1o全球GBS患者的年发病率为1/10万210万，其中，儿童年发病率为0.34/10万1.34/10万。GBS的主要临床表现为急性进行性肢体对称性弛缓性瘫痪，病后23周，脑脊液呈现蛋白-细胞分离现象，对该病的诊断具有重要价值。GBS大多进展非港迅速，发现时可能已经发展成重症，出现呼吸肌麻痹，最终导致呼吸衰羯2。目前根据电生理特征及临床特点，GBS的经典常见分型包括急性炎性脱微鞘性多发神经根神经病(acuteinf1.ammatorydemye1.inating

3、po1.yneuropathies,AIDP)、急性运动轴索性神经病(acutemotoraxona1.neuropathy,AMAN)、急性运动感觉轴索性神经病(acutemotor-sensoryaxona1.neuropathy,AMSAN)等3。近些年来，除传统意义匕以急性弛缓性麻痹为主要表现的“经典型GBS”之外，不断有新的GBS变异型或两个及以上变异型重控的病例报道，如米勒费雪综合征(Mi1.1.er-Fishersyndrome,MFS)、咽-颈甘(PharyngeaI-CerViCa1.-brachia1.,PCB)变异型、面瘫伴肢体感觉障碍、BiCkerStaff脑F脑炎(B

4、iCkerStaffbrainstemencepha1.itis,BBE),MFS/PCB重登、MFS/BBE重控等4,5,6,使之成为大类谱系疾病。诊断标准基于患者的临床表现、神经电生理学检杳和脑脊液分析，同时需要排除其他神经系统疾病。近年来，研究发现抗糖脂抗体在GBS谱系疾病中有重耍作用，并作为神经损伤的标志物受到广泛关注，本文就抗糖脂抗体与儿童GBS的相关性进行综述。1病因及发病机制GBS的确切病因尚不明确，目前研究结果表明感染性因素和非感染性因素均与该病的发生具有较强的相关性。感染性因素方面，许多研究报道，GBS患儿发病前12周曾出现过前骤感染。此外，已有文献报道GBS的流行与特定地区

5、流行的病原相关，包括空肠弯曲菌、寨卡病毒、巨细胞病毒以及其他虫媒病毒等7,表明GBS的发病与感染密不可分。空肠弯曲的相关GBS有早发性、快速进展的单纯运动轴索损害的特点，而寨K病毒相关GBS大多方面疲、感觉和运动障碍以及脱髓鞘电生理业型8。在CoV1.D-19大流行期间，有新发报告发现经典GBS和MFS与严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)感染相关9。此外，GBS也与多项非感染因素相关，例如外伤、器官移植、疫苗接种以及手术等10。其中，关于接种疫苗会不会导致GBS,曾有一项大型病例对照研究进

6、行了统计分析，其结论是并未检测到GBS与常见的疫苗，如流感疫苗、狂犬疫苗等多种疫苗的接种存在显著的关联性，在既往患有GBS的个体中，废苗接种也未增加复发风险11。相反，对疫苗接种的过度抵触和犹豫会导致特定病原菌感染,这些病原菌对GBS的影响可能比疫苗本身更大12。因此，GBS的发病与疫苗接种之间有无关系尚需进一步观察和探讨。GBS主要的发病机制是分子拟态机制。近年来各国学者针对周曲神经的不同组成区域进行探索，发现了多种与GBS发病相关的抗体13,14o目前发现的抗体主要为抗糖脂抗体，其乂分为抗神经节甘脂抗体以及抗SUHatide抗体。抗糖脂抗体属于抗周围神经膜表面抗体，是周围神经的重要蛆成部分

7、，在GBS的发病中也发挥着重要的作用。抗神经节甘脂抗体及抗Su1.fatide抗体因为其作用的具体部位不同，对不同GBS的亚型、前驱感染、临床表现、短期预后可能存在不同影响15。2抗糖脂抗体2.1 抗SuIfatide抗体Su1.fatide也称硫脂，是种物鞘上含硫酸残基的酸性糖脂，参与神经鞘膜的构成，并与神经鞘膜生理功能密切相关16o硫脂在体内主要分布于神经系统微鞘、胰岛细胞和肾脏，其中，在周围神经微鞘含量最高，为神经节.甘酯(GM1.)的100倍以上。其在神经系统中的生理作用主要包含以卜两个方面：一方面，维持神经鞘膜的结构以及调控神经冲动和膜信息的传递。实验结果表明，缺乏硫脂的小鼠会出现四

8、肢儆抖，甚至四肢瘫痪；另一方面，有研究证实硫脂在免疫反应和自身免疫系统疾病中起到免疫调节的作用。因成脂在体内分布广泛，在致病过程中易受到攻击，目前很多研究发现硫脂抗体和多种神经系统疾病相关。在动物实验中发现,缺乏Su1.fatide的小鼠的微鞘会变薄，出现空泡变性，这也能证明Su1.fatide对于髓鞘的保护是非常重耍的。上述研究表明抗Su1.fatide抗体可能与脱微鞘相关，而脱粉鞘是GBS的重要电生理特征，因此，抗SUIfatide抗体与GBS的发病有着密不可分的关系。Pestronk等在1991年最早提出抗Su1.fatide抗体的概念,其使用间接免疫荧光法对患者的保鞘进行研究，在髓鞘上

9、发现了抗SUIfatide抗体；此外，该研究还发现患者血中可化验出抗Su1.fatide抗体，因此，得出Su1.fatide抗体可能会导致周围神经损伤的结论。随着研究的深入，方学者使用抗Su1.fatide抗体致微豚鼠制作了周困神经病动物模型，证明了抗Su1.fatide抗体是周围神经病发病的关键因素。筛杳血清中抗Su1.fatide抗体可以作为冏困神经病的诊断依据之通过检测患者体内是否存在抗SUIfatide抗体，可以判断患者是否存在周围神经病的可能性17。这项发现对于早期筛查和确诊周用神经病提供了新的方法和依据。此外，有学者进行了GBS与抗SU1.fatide抗体的相关性研究，Morika

10、wa等18的研究发现GBS患者血清中存在抗SU1.fatide抗体。有研究报道感觉受累是血清中抗Su1.fatide抗体阳性的GBS谱系疾病主要临床特征19;其次，力研究对抗SUHatide抗体阳性患者及抗神经节计脂抗体阳性患者分别采取神经电生理检查，结果发现抗Su1.fatide抗体阳性的患者多为神经节脱尚鞘，且临床特征主要为感觉神经受累相比之卜.，抗神经节甘脂抗体阳性患者多为运动神经轴索损害。孙小兰等20研究显示，抗Su1.fatide抗体阳性的患儿临床表现多变，最常见的是急性共济失调，神经电生理提示以脱惭鞘为主，运动、感觉神经均可受累，免疫治疗彳丁效，预后良好，该研究结论符合既往报道的研

11、究结论。而闵晶品等21在抗SUIfatide抗体与GBS研究中持相反意见，其对3例成人抗Su1.fatide抗体阳性的GBS患者进行分析，认为抗Su1.fatide抗体阳性患者主要临床表现为感觉神经受累，肌电图以感觉轴索损害为主，可使用免疫治疗，大多可治愈2.2 抗神经节甘脂抗体神经节甘脂是一种糖原部分含方睡液酸的鞘糖脂，在神经系统的细胞膜中高度富集，特别是郎飞结和神经末梢C根据其唾液酸及糖链特征命名，可将神经系统自身免疫性疾病相关的神经节普脂分为GM1.xGD1.a.Ga1.NAc-GD1.aGMIb、GD3、CD】b、GT1.a和GQIb。既往研究提示抗神经节由脂抗体与周围神经病的产生具有

12、显著关系，尤其是GBS谱系疾病，其发挥作用的方式是激活补体，在运动纤维郎飞结处的轴上聚集巨噬细胞，引起轴突变性和可逆传导阻滞，其电生理特征主要是轴索变性和传导阻滞。所以被诊断为急性运动轴索型神经病的患儿，有的改善的非常缓慢且不完全，有的恢复得很快，这可能是因为暂时性传导阻滞的原因。很多GBS的患儿血清中存在抗神经节甘脂抗体，导致周围神经的自身免疫耙向，从而引发神经损害和功能障碍。在研究GBS疾病的过程中，在患者的血清或脏苻液中检测到了神经节音脂抗体，表明两者可能存在关联。其中，1988年有研究首次报道GDIb、GD1.asGT1.b抗体；随后，GM1.和GD1.b抗体等也被陆续发现。此外，有研

13、究提出了GM2抗体，而后续研究表明GM2抗体阳性主要的临床表现为共济失调，这可能与其主要存在部位相关。Kannan等22发现在印度地区，儿童GBS谱系疾病患儿中GM2抗体阳性率比成人高，但这也不能除外与地域因素有关。综上所述，GBS的发病与神经行甘脂抗体存在关联。除了对抗神经节甘脂抗体与GBS谱系疾病关联的研究，国内外多项研究表明神经节苗脂抗体与GBS的类型相关，也就是说不同类型抗体阳性的患儿可能提示不同类型的GBS,例如，抗GM1、GD1.a阳性的患者大多为AMAN;GQIb常富含于动眼、滑车和外展神经等区域，所以MFS患者多以抗GQ1.b抗体阳性常见，而PCB临床表现多出现延慌麻痹，抗GT

14、1.a抗体升高，其主要为GTIa存在于舌咽神经和迷走神经区域，易导致延惭麻痹，其不同抗体导致不同临床表现，多以其抗体分布有关，而A1.DP患者中抗GM2抗体阳性多见，前强感染多为巨细胞病毒23,24o有研究表明，在GBS谱系疾病发病急性期，抗神经节甘脂抗体检出率非常高，约达到60%25OZhU等26在其队列研究中检测了121例神经系统免疫性疾病患者以及29例健.康对照者的血清，发现抗神经节许脂抗体诊断GBS谱系疾病的准确度很高，且表明神经节存脂抗体阳性与AMAN亚型有显著相关性。不同的抗神经节甘脂抗体阳性对GBS的分类、前驱感染类型、临床表现、丙种球送白疗效、预后都方影响.在临床工作中，GBS

15、的临床表现、类型、起病时间及对治疗的敏感程度都决定了未来患儿的预后。因此，未来需要更多地r解免疫相关抗体的产生机制、致病作用，使其能够在疾病的诊断及治疗中提供更多的帮助。3预后目前，关于不同的抗糖脂抗体阳性患儿预后的相关研究尚少。有研究表明抗神经节苜脂抗体尤其是抗GM1.抗体、抗GDIb抗体阳性患者的预后不佳，抗GM1.抗体是与1年预后不良相关的独立预后因素，支持其可能是长期轴索损伤的标志物，一般来说，轴索损伤越重往往也就预示预后越弟。但是近期一项预后研究认为，与抗GM1.抗体相比，抗GDIa抗体与不良结果的关系可能更密切27。多重抗神经节甘脂抗体阳性的GBS患者症状更复杂、预后更差。研究表明抗SU1.fatide抗体阳性的患儿多以共济失调为主要表现，抗体阴性患儿则以肢体无力为首发症状多见，而抗Su1.fatide抗体阳性能否提示预后不良目前尚未完全明确。4小结随着研究的深入，抗糖脂抗体作为周围神经抗体的重要部分，不论在GBS谱系疾病的发病机制、临床表现匕还是对疾病的预后评估方面都发挥着重要的作用。未来，仍需要更多研究进一步阐明GBS谱系疾病的发病机制，揭示抗糖脂抗体与临床表型以及短期预后、长期预后的关系，从而对儿童GBS谱系疾病的早期诊断提供帮助。参考文献（略）